【ChiCTR2400093667】一项在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中评估RO7790121作为诱导和维持治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照、III期持续治疗研究

ChiCTR2400093667

正在进行

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2024-12-10

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溃疡性结肠炎

一项在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中评估RO7790121作为诱导和维持治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照、III期持续治疗研究

一项在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中评估RO7790121作为诱导和维持治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照、III期持续治疗研究

本研究旨在中度至重度活动性UC患者中评价 RO7790121 与安慰剂相比的有效性和安全性。

随机平行对照

Ⅲ期

中央随机法

双盲

罗氏（中国）投资有限公司、F. Hoffmann-La Roche Ltd

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240;160

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2024-11-30

2029-11-30

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一般入选标准： 签署知情同意书； 视潜在受试者的年龄和各家研究中心的标准和国家标准，酌情签署未成年人知情同意书； 签署知情同意书时年龄≥ 18至≤ 80岁；在当地允许的情况下（如当地指南和法规允许），年龄≥ 16至< 18岁的患者可参加研究。 体重≥ 40 kg； 溃疡性结肠炎特异性入选标准： 确诊UC并有支持性临床、内镜和组织病理学证据； 通过内镜检查（软式乙状结肠镜检查或结肠镜检查）测得距离肛缘延伸≥ 15 cm，确认为活动性UC；基线时仅患有直肠炎的受试者不超过总入组人数的10%。 中度至重度活动性UC，定义为mMS为5 - 9分，包括Mayo内镜评分（ES）为2或3，通过在以下进行的内镜检查的中心判读结果确认： 筛选期间 筛选期前（与研究无关）、筛选前2周内以及在已确诊UC的患者中。 如果内镜检查在筛选前进行，则必须有可用的录像，且格式适合中心判读。仅在按照内镜检查程序手册/章程规范进行既往内镜检查时才可用其结果进行筛选。 泛结肠炎病程> 8年的受试者和左侧结肠炎病程> 12年的受试者在基线前2年内接受过监测性结肠镜检查（根据当地标准进行），以排除异型增生的可能性 在过去2年内未接受监测性结肠镜检查的受试者必须愿意在筛选时接受结肠镜检查（即，而不是软式乙状结肠镜检查）。 任何腺瘤性息肉必须在研究药物首次给药前按照常规实践切除。 生殖相关入选标准： 对于有生育能力的女性受试者：同意在治疗期间以及RO7790121末次给药后95天内保持禁欲（避免异性性交）或采取充分的避孕措施； 如果女性受试者处于绝经期后期、尚未达到绝经后状态（连续闭经≥ 12个月，且除绝经外无其他原因），并且未接受过永久绝育手术（即摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或无研究者确定的其他原因（例如米勒管发育不全）导致永久不育，则认为其具有生育能力。根据该定义，接受输卵管结扎的女性受试者被视为具有生育能力。可调整具有生育能力的定义，以便与当地指南或法规保持一致。 以下是适当避孕措施的示例：双侧输卵管结扎；男性绝育；激素类避孕药；释放激素的宫内节育器；含铜宫内节育器；含或不含杀精剂的男用或女用避孕套；以及含杀精剂的避孕帽、避孕隔膜或海绵。不应同时使用男用避孕套和女用避孕套，因为存在摩擦导致避孕失败的风险。 应结合临床试验持续时间、受试者偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精法均不是可靠的避孕方法。如果当地指南或法规要求，则在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。 对于男性受试者：同意保持禁欲（禁止异性性交）或使用避孕套，并同意不捐精，规定如下： 如果男性受试者的女性伴侣有生育能力或妊娠，则必须在治疗期间以及RO7790121末次给药后95天内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。在上述时段内，男性受试者必须避免捐精。 应结合临床试验持续时间、受试者偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如日历日、排卵期、基础体温或排卵期后避孕法）和体外射精均不是防止药物暴露的适当避孕方法。如果当地指南或法规要求，则在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。 既往用药相关入选标准： 必须既往接受过以下至少一种治疗，且应答不佳、丧失应答和/或不耐受 应答不佳定义为，尽管至少完成了产品标签上批准的给药方案，但仍有持续活动的疾病症状和体征。 不耐受可能包括但不限于输液相关反应、注射部位反应、皮疹、血清病、肝功能异常、脱髓鞘、充血性心力衰竭和感染。如果确定潜在受试者对既往治疗不耐受，则对剂量或持续时间没有最低要求。 丧失应答定义为，在既往临床获益后（尽管有临床获益但终止治疗并不意味着UC高阶疗法失败或不耐受），在接受获得批准的治疗过程中活动性疾病的体征和症状复发。 使受试者有资格进入该类别的药物必须是经批准用于治疗UC的药物，包括生物仿制药。既往接受过治疗UC的试验性疗法的受试者必须仍符合“常规疗法失败”或“高阶疗法失败”的入选标准。 常规疗法失败： 类固醇（如全身性泼尼松、口服布地奈德） 以下定义将作为本研究中皮质类固醇使用的指南： 皮质类固醇难治性：尽管接受至少一种4周诱导治疗方案（包括使用起始剂量≥ 20 mg口服泼尼松（或等效药物）至少2周或IV泼尼松≥ 5天）或使用9 mg/天口服布地奈德至少4周后，仍持续存在活动性疾病； 皮质类固醇依赖性：在无活动性疾病的情况下，至少两次尝试将皮质类固醇逐渐减量至每日≤ 10 mg口服泼尼松（或等效药物）失败，或无法将口服布地奈德逐渐减量至≤ 6 mg/天； 皮质类固醇不耐受：有皮质类固醇不耐受史（包括但不限于库欣综合征、骨质减少/骨质疏松症、高血糖症、失眠、感染）； 至少12周免疫调节剂治疗，包括：≥ 1.5 mg/kg/天口服硫唑嘌呤（AZA）（或根据当地标准治疗方案）；≥ 0.75 mg/kg/天6-巯嘌呤（6-MP）；≥ 15 mg/周肌肉注射或皮下注射甲氨蝶呤（MTX）；尽管在以稳定或递增剂量接受至少一种12周口服AZA或6-MP治疗方案期间，6-TG水平≥ 230 pmol/8 × 108 RBC，但仍持续存在活动性疾病的体征和症状；具有对AZA、6-MP或MTX不耐受的病史（包括但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、LFT异常、淋巴细胞减少症、TPMT基因突变、感染）。 至少4周口服氨基水杨酸治疗，其中包括最低剂量的以下药物：2.4 g/天美沙拉秦 ；4.0 g/天柳氮磺吡啶；1.0 g/天奥沙拉秦；6.75 g/天巴柳氮； 常规治疗失败人群还包括过去接受过高阶疗法（生物制剂或小分子药物）但因治疗失败以外的原因（例如，报销范围的变化、疾病控制良好）而停止治疗的患者。 高阶疗法失败： 抗TNF药物，包括但不限于：至少一种6周英夫利西单抗诱导治疗方案（第0、2和6周≥ 5 mg/kg IV或根据当地标签）或等效生物仿制药；至少一种8周阿达木单抗诱导治疗方案（一次160 mg SC给药，随后一次80 mg SC给药 [或一次80 mg SC给药，在允许采用该给药方案的国家]，然后一次40 mg SC给药，至少间隔2周，或根据当地标签）或等效生物仿制药；至少一种2周戈利木单抗诱导治疗方案（一次200 mg SC给药，随后一次100 mg SC给药，至少间隔2周，或根据当地标签）； 抗整合素药物，包括但不限于：至少一种6周维得利珠单抗诱导治疗方案（第0、2和6周300 mg IV或根据当地标签）； 抗IL12/IL23药物，包括但不限于：至少一种8周乌司奴单抗诱导治疗方案（采用基于体重的单次IV给药剂量：体重≤ 55 kg的受试者为260 mg；体重> 55 kg至≤ 85 kg的受试者为390 mg；体重> 85 kg为520 mg，或根据当地标签）或等效生物仿制药；至少一种8周mirikizumab治疗方案（第0、4和8周300 mg IV或根据当地标签）； JAK抑制剂，包括但不限于：至少一个8周乌帕替尼诱导疗程（每日口服45 mg或根据当地标签）；至少一个8周托法替布诱导疗程（10 mg口服速释片剂，每日两次；或22 mg口服缓释片剂，每日一次；或根据当地标签）； S1P受体调节剂，包括但不限于：至少一个10周奥扎莫德诱导疗程（每日口服0.92 mg）；至少一个12周etrasimod诱导疗程（每日口服2 mg）；；

炎症性肠病相关排除标准： 重度UC，通过以下任何一项证明：在筛选前≤ 2周内因UC住院接受治疗，或根据医生的判断，在研究期间可能需要住院接受任何类型的UC医疗护理或手术干预（例如结肠切除术）。目前有暴发性结肠炎、中毒性巨结肠的证据，或近期有中毒性巨结肠或肠穿孔病史（6个月内）。既往接受过广泛结肠切除术、结肠次全切除术或全切除术，或计划在研究期间接受UC手术。 目前诊断为克罗恩病（CD）、腹腔/腹腔内/肛周瘘和/或脓肿、未定型结肠炎、未分类IBD、显微镜下结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、放射性结肠炎或活动性憩室病。 有造口或佩戴回肠肛门袋； 目前诊断或疑似原发性硬化性胆管炎。 病史相关排除标准： 无外周静脉通路； 筛选前6周内进行过任何大手术或计划在研究期间进行大手术。 任何严重、慢性和/或不稳定的既存医学、精神疾病或其他可能干扰潜在受试者安全性、获得知情同意或试验程序依从性的疾病； 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或RO7790121末次给药后95天内怀孕 有生育能力的女性受试者在筛选时的血清妊娠试验结果必须呈阴性，且在开始研究治疗前第1天的尿妊娠试验结果必须呈阴性。 任何可能妨碍内镜评价的状况； 既往或当前证据表明存在明确的低度或高度结肠异型增生或腺瘤或未完全切除的肿瘤； 筛选访视前5年内有恶性肿瘤病史，但经过充分切除治疗的非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外； 筛选前< 1年内有酒精、药物或化学品滥用史； 感染或感染风险相关排除标准： 随机化前< 3个月内任何需要住院治疗、IV抗生素、未痊愈的具有临床意义的感染或机会性感染； 在随机化（第1天）前60天内有艰难梭菌（C. difficile；之前称为Clostridium difficile，通过C. difficile毒素检测评估）感染或接受过相关治疗的证据，或在随机化（第1天）前30天内有其他肠道病原体（通过粪便培养以及虫卵和寄生虫评价评估）感染或接受过相关治疗的证据； 过去60天内（包括筛选期间）诊断为巨细胞病毒（CMV）结肠炎；仅当临床高度怀疑为CMV以及确定是否需要治疗时，才需要在筛选评价期间采用结肠活检样本经实验室检查确认CMV； 筛选时HIV检测结果呈阳性； 筛选时乙型肝炎感染检测结果呈阳性，定义为符合以下任一标准：筛选时乙型肝炎表面抗原（HbsAg）检测结果为阳性；乙型肝炎表面抗体（HBsAb）检测结果呈阴性和总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测结果呈阳性患者的定量HBV DNA高于定量下限； 筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阳性； 筛选期间或筛选前3个月内结核病（TB）阳性，定义为：根据当地指南或法规，QuantiFERON®-TB Gold检测（QFT）阳性或（如果不可进行QFT）纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验阳性，或其他当地批准的TB酶联免疫吸附试验（ELISA）（例如T-SPOT®）阳性，但以下情况除外： 对于有卡介苗疫苗接种史的PPD皮肤试验阳性的潜在受试者，如果筛选时QFT阴性，则不被排除。QFT阳性或不确定的潜在受试者以及无BCG接种史的PPD皮肤试验阳性潜在受试者，如果符合以下所有标准，则不被排除：没有与TB一致的症状 ○ 记录显示在随机化（第1天）前根据当地标准治疗完成了适当预防治疗疗程（完成潜伏性结核病治疗）。在最近接受的预防治疗后已知未暴露于活动性TB病例。 筛选期间或筛选前3个月内进行的胸部X线检查未显示活动性TB的证据。 有器官移植史； 获得性或先天性免疫缺陷； 实验室结果相关排除标准： 筛选期间实验室检查（血液学、血清生化和尿分析）发现研究者认为具有临床意义的异常，研究者认为可能对潜在受试者给予研究治疗造成额外风险； ALT、AST或ALP ≥ 2.5 ×正常值上限（ULN），总胆红素≥ 2 × ULN，或存在研究者判断为具有临床意义的合成肝功能检查异常。不排除已知患有Gilbert综合征的非结合高胆红素血症患者。 ANC < 1.5 × 109/L（1500/μL），但以下情况除外： 良性种族中性粒细胞减少症（BEN）受试者：ANC < 1.3 × 109/L（1300/μL） BEN（亦称为体质性中性粒细胞减少症）是轻度或中度中性粒细胞减少症的遗传性原因，与感染或其他临床表现的任何风险增加无关（Atallah-Yunes et al. 2019）。BEN被称为种族中性粒细胞减少症，因为其在非洲人后裔和其他特定种族人群中的患病率增加。 血小板计数< 100,000/μL； 血红蛋白< 8 g/dL； 淋巴细胞绝对计数< 500/μL； 禁用药物相关排除标准： 与既往或当前治疗相关的任何以下情况： 使用获批的UC治疗，包括在2周内使用获批的口服小分子药物（例如，S1P受体调节剂、JAK抑制剂）治疗，或在8周或5个半衰期内（以时间较长者为准）使用获批的生物制剂。 如果有适当的文件证明任何一种已批准的生物制剂通过市售测定试剂盒检测不到药物浓度，则在筛选前无需进行最短时间的洗脱；在随机化（第1天）前约30天内（非生物疗法）或8周（生物疗法）或5个半衰期（以时间较长者为准）内使用过任何试验性或实验性疗法；在筛选前≤ 2周或研究期间接受IV皮质类固醇治疗；在研究过程中存在可能需要> 20 mg/天泼尼松（或等效药物）治疗的除UC以外的疾病（例如，不受控制的哮喘）；在筛选前≤ 2周或研究期间接受皮质类固醇灌肠剂或栓剂和/或局部用（直肠）5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂治疗；在筛选前≤ 2周或研究期间使用局部用直肠传统药物（例如，中药）、草药灌肠剂或栓剂治疗；在研究前或研究期间的任何时间接受移植/干细胞治疗；在筛选前≤ 16周或筛选期间接受环孢素、他克莫司、西罗莫司或吗替麦考酚酯治疗；在筛选前≤ 2周或计划在研究期间接受血液成分单采。在随机化（第1天）前4周内接受粪便微生物移植治疗；已知接受过抗TL1A药物（RO7790121 [RVT-3101]/PF-06480605）或任何类型的抗TL1A治疗；在筛选前≤ 4周内接种活疫苗或减毒疫苗；允许使用非活（灭活）疫苗； 允许长期（例如，> 7天）使用非甾体类抗炎药（NSAID）；偶尔使用NSAID和对乙酰氨基酚（例如，头痛、关节炎、肌痛或月经绞痛）和阿司匹林，剂量为≤ 325 mg/天。筛选前4周内接受过免疫球蛋白或血液制品治疗，或在研究过程中可能需要此类治疗的任何状况；既往对生物制剂或研究药物的任何辅料有重度过敏反应或速发严重过敏反应史；；

中山大学附属第一医院

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