【ChiCTR2400090972】一项在根据生物标志物状态选择的可切除 I-III 期非小细胞肺癌患者队列中评价多种治疗有效性和安全性的多中心 I-III 期研究

ChiCTR2400090972

尚未开始

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2024-10-16

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非小细胞肺癌

一项在根据生物标志物状态选择的可切除 I-III 期非小细胞肺癌患者队列中评价多种治疗有效性和安全性的多中心 I-III 期研究

一项在根据生物标志物状态选择的可切除 I-III 期非小细胞肺癌患者队列中评价多种治疗有效性和安全性的多中心 I-III 期研究

本研究旨在评价多种治疗在早期可切除 NSCLC 患者中的有效性和/或安全性。

单臂

Ⅱ期

无

无

罗氏（中国）投资有限公司、F. Hoffmann-La Roche Ltd

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75

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2024-10-14

2038-03-31

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1.患者必须符合以下标准才能进入队列B1：； 2.签署知情同意书； 3.签署知情同意书时年龄≥18岁； 4.经组织学检查确认为II-IIIA期和IIIB期（仅T3N2）NSCLC（根据UICC/AJCC第8版），并且组织学类型为非鳞状细胞（腺癌）。 5.完全切除的原发NSCLC且切缘阴性。 –可接受的切除手术类型包括以下任何一种：肺叶切除术、袖式肺叶切除术、肺双叶切除术或全肺切除术。 –仅接受肺段切除术或楔形切除术的患者不符合条件。 –不允许N3分期。 6.至少进行纵隔淋巴结系统采样，尽管首选全纵隔淋巴结清扫（MLND）。系统采样定义为在指定淋巴结站摘除至少一个代表性淋巴结。MLND则需切除相同淋巴结站的所有淋巴结。至少需对2个N2淋巴结站行采样或MLND。以下情况例外： ○如果术前进行纵隔镜检查或EBUS，则该诊断性纵隔淋巴结采样可满足2个N2淋巴结站的采集要求。○如果手术报告或外科医生单独提交的附录中明确记录了对所要求淋巴结站的探查，且未在这些淋巴结站中发现异常淋巴结，则认为参与者符合条件。 7.通过以下合格结果证实ALK融合阳性： 在申办者指定的中心实验室对研究BX43361中采集的肿瘤组织进行集中检测或 –既往获得的医务人员送检的当地检测结果，来自临床实验室改进修正案（CLIA）或同等认证实验室对肿瘤组织进行的经适当验证的ALK融合检测。 可接受的当地检测方法包括：下一代测序（NGS）；免疫组化（IHC）；荧光原位杂交（FISH）；逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）；或NanoString。  在美国，FDA批准的ALK融合伴随诊断（CDx）（包括当地委托的F1CDx检测）可接受。在欧洲经济区，需要确认欧洲合格认证标记。在中国大陆地区，仅中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的ALK融合检测可接受。  需要识别特定的基因融合伴侣（例外情况：ALK IHC、FISH和某些PCR检测，其中基因融合伴侣未作为检测设计的一部分预先定义）。  不允许使用5’/3’位置不平衡探针基因表达。 8.对于根据既往当地检测结果入组的患者，必须在入组时向申办者提交证明ALK阳性的去识别化且完整的当地检测实验室报告。 9.需要获得本研究入组的所有参与者的研究前手术切除肿瘤组织。–代表性肿瘤样本必须为福尔马林固定石蜡包埋的组织块（首选）或10-15张未染色新鲜切制的连续切片。如果可用的切片少于10张，但可用的组织符合第4.5.7.2节中描述的样本类型和质量标准，根据研究者决定，患者仍可能符合参加研究的条件。在这种情况下，请确保在患者记录中记录对可用组织的评价，并向申办者报告。 –在研究BX43361中确定生物标志物合格性的患者无需在本研究（BO43249）中提供额外的治疗前肿瘤组织样本。在研究BX43361中所采集组织的剩余部分将关联至研究BO43249。 10.ECOG体能状态评分为0-1分； 11.符合下述实验室检查结果定义的良好血液学功能，检查结果需在研究治疗开始前14天内提供： –血小板计数≥100 × 109/L –未使用粒细胞集落刺激因子支持的情况下，非非洲裔患者的ANC≥1500/μL，非洲裔患者的ANC≥1.3 × 109/L（1300/μL） –未输血情况下，血红蛋白≥10 g/dL； 12.符合下述实验室检查结果定义的良好肾功能，检查结果需在研究治疗开始前14天内提供： –肌酐清除率（CrCl）≥60 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算；参见附录 11）； 13.根据当地说明书或指南，符合接受含铂化疗方案的条件 –参考每例患者拟接受治疗方案中每种化疗（顺铂、卡铂或培美曲塞）的处方信息中的警告和注意事项以及禁忌章节，确定合格性。 14.对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐卵，规定如下： – 女性患者必须在阿来替尼治疗期间以及末次给药后至少90天内保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法，同时还需遵守化疗药物的当地说明书。在此期间，女性患者不得捐卵。 – 具有生育能力的女性定义为：处于月经初潮后但尚未达到绝经后状态（连续停经≥12个月，除绝经外无其他原因），并且未因接受手术（例如，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）而永久不育。根据该定义，输卵管结扎的女性视为具有生育能力。生育能力的定义可以根据当地的指导方针或法规进行调整以确保一致。 – 年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内避孕器、含铜宫内避孕器。激素避孕方法必须联合使用一种屏障避孕方法。 – 应结合临床试验的持续时间、患者的偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精不可接受。如果当地指南或法规要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。 – 男性和女性患者在接受培美曲塞、顺铂和卡铂治疗前应寻求关于保留生育力的建议。 15.对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下： – 如果男性患者的女性伴侣具有生育能力且未妊娠，患者必须同意在阿来替尼治疗期间以及末次给药后至少90天内或在化疗药物的当地说明书或指南规定的时间段内（以较长者为准）保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，使年失败率<1%。在此期间，男性患者不得捐精。 – 如果男性患者的女性伴侣已怀孕，患者必须同意在阿来替尼治疗期间以及末次给药后至少90天内或在化疗药物的当地说明书或指南规定的时间段内（以较长者为准）保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。 – 应结合临床试验的持续时间、患者的偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精不可接受。如果当地指南或法规要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。 男性和女性患者在接受培美曲塞、顺铂和卡铂治疗前应寻求关于保留生育力的建议。 16.能够依从方案。 17.患者必须符合以下标准才能入组队列B2：； 18.签署知情同意书； 19.签署知情同意书时年龄≥18岁； 20.能够遵守研究方案； 21.根据当地说明书或指南，符合接受含铂化疗的条件 ○ 参考每种化疗药物（培美曲塞和顺铂或卡铂）处方信息中的警告与注意事项及禁忌章节，确定合格性； 22.经病理学和/或组织学检查确认为非鳞状组织学分型（腺癌）II-IIIA期和IIIB期（仅T3N2）NSCLC。 ○ 疾病分期应基于第8版AJCC/国际抗癌联盟（UICC）NSCLC分期系统判断（参见附录 2）。 ○ T4原发性NSCLC仅根据肿瘤大小（肿瘤>7 cm）确定。肿瘤入侵隔膜、纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎骨、气管隆凸，以及同侧不同叶中分散着肿瘤结节的患者不允许入组。 ○ 可根据临床分期筛选患者，但对于正电子发射断层扫描（PET）N2淋巴结转移阳性的患者，必须有术前侵入性纵隔分期为N2淋巴结受累（例如，CT引导活检、支气管内超声[EBUS]、纵隔镜检查）的记录。对5/6区淋巴结的术前分期无强制性要求。 23.研究入组前，由主治外科医生和参与的肿瘤内科医生进行评价，以确认是否具备接受以治愈为目的的完全手术切除的研究资格。 24.通过以下合格结果证实ALK融合阳性： ○ 在申办方指定的中心实验室对研究BX43361中的肿瘤组织进行集中检测 或者 ○ 既往按医务人员申请在临床实验室改进修正案（CLIA）或同等认证实验室进行的经适当验证的肿瘤组织ALK融合检测获得的当地检测结果。  可接受的当地检测方法包括：下一代测序（NGS）；免疫组化（IHC）；荧光原位杂交（FISH）；逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）；或NanoString。 • 在美国，美国食品药品管理局（FDA）批准的ALK融合伴随诊断（CDx）是可以接受的，包括当地委托的FoundationOne® CDx（F1CDx）检测。在欧洲经济区（EEA），需要确认欧盟CE认证标志。在中国大陆地区，仅可以使用国家药品监督管理局（NMPA）批准的ALK融合检测。 • 需要识别特定的基因融合伴侣（例外情况：ALK IHC、FISH和某些聚合酶链反应（PCR）检测，其中基因融合伴侣未作为检测设计的一部分进行预先规定）。 • 不允许使用5'/3'位置不平衡探针基因表达  对于根据既往当地检测结果入组的患者，必须在入组前将证明ALK阳性的完整、去识别化当地检测实验室报告提交申办方。 25.入组本研究的所有参与者，需要采集治疗前肿瘤组织（在新辅助治疗之前提交）。 o 代表性肿瘤标本必须为FFPE组织块（首选）或10-15张未染色新鲜切割的连续切片。如果可用的切片少于10张，但可用的组织符合第4.5.7.2节中所述的样本类型和质量标准，根据研究者决定，患者仍可能有资格参加研究。在这种情况下，请确保在患者记录中记录对可用组织的评价，并通知申办方。 o 在研究BX43361中确定ALK状态的患者无需在本研究（BO43249）中提供额外的治疗前肿瘤组织样本。在研究BX43361实施期间采集的剩余组织拟链接至研究BO43249。 26.所有接受手术切除的参与者，需要承诺采集一份新辅助治疗后手术切除的肿瘤组织样本。 ○ 需要提供具有代表性的FFPE肿瘤组织块。如果因各种原因无法提交肿瘤组织块，则需要采集手术标本，制作约10-15张石蜡包埋的未染色切片。有关这些样本采集的其他详细信息参见第4.5.7.2节。 27.在CT扫描图像上，NSCLC病灶呈实体或半实体，非纯磨玻璃影（GGO） ○ 对于半实体病灶，应仅基于实体部分测量肿瘤大小（即，临床T期），不包括GGO； 28.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1（参见附录 3）； 29.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，存在可测量病灶（参见附录 4）； 30.第1周期第1天前4个月内进行的PFT评估肺功能良好，以及有临床指征的情况下筛选时重复进行的PFT评估肺功能良好，有资格接受根治性手术切除术。肺功能检查必须包括肺容量、肺活量测定和弥散量，并且符合以下至少一项标准： ○ 预测的术后（ppo）第1秒用力呼气量（FEV1）和ppo弥散量（DLCO）≥40%和/或最大耗氧量（VO2max）≥15 mL/kg/min（参见第A14–5.3.3节）。 ○ 如果ppoFEV1或ppoDLCO <40%或计划进行全肺切除术，则必须进行心肺运动试验，且VO2max ≥15 mL/kg/min。 ○ 可通过定量通气/灌注扫描或心肺运动试验进一步评估PFT异常。 31.心脏功能良好，有资格接受根治性手术切除术。 ○ 如果有临床指征，患有基础缺血性或瓣膜性心脏病的患者应由心脏科医生进行术前评估。 32.符合下述实验室检查结果定义的良好血液学功能，检查结果需在研究治疗开始前14天内提供： ○ 血小板计数≥100×109/L ○ 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，非非洲裔患者的ANC≥1500/μL，非洲裔患者的ANC≥1.3 × 109/L（1300/μL） ○ 未输血的情况下，血红蛋白≥10 g/dL； 33.符合下述实验室检查结果定义的良好肾功能，检查结果需在研究治疗开始前14天内提供： ○ 血清肌酐<1.5×正常值上限（ULN） ○ 肌酐清除率（CrCl）≥60 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算；参见附录 11）； 34.有生育能力女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，具体规定如下： 女性患者必须在阿来替尼治疗期间以及末次给药后至少90天内保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法，同时还需遵守化疗药物的当地说明书。女性患者在此期间不得捐献卵子。 有生育能力的女性定义为：处于月经初潮后但尚未达到绝经后状态（连续停经≥12个月，除绝经外无其他原因），并且未因接受手术（例如，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）而永久不育。根据该定义，输卵管结扎的女性视为有生育能力。生育能力的定义可以根据当地的指导方针或法规进行调整以确保一致。 年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。激素避孕方法必须辅以屏障避孕法。 应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是可接受的避孕方法。如果当地指南或法规要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。 女性患者在接受培美曲塞、顺铂和卡铂治疗前应寻求关于保留生育力的建议。 35.男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献精子，具体规定如下： 如果男性患者的女性伴侣有生育能力且未妊娠，男性患者必须同意在阿来替尼治疗期间以及末次给药后至少90天内或在化疗药物的当地说明书或指南规定的时间段内（以较长者为准）保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，使年失败率<1%。男性患者在此相同时间段内不得捐献精子。 如果男性患者的女性伴侣已怀孕，男性患者必须同意在阿来替尼治疗期间以及末次给药后至少90天内或在化疗药物的当地说明书或指南规定的时间段内（以较长者为准）保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。 应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精不是可接受的避孕方法。如果当地指南或法规要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。 男性患者在接受培美曲塞、顺铂和卡铂治疗前应寻求关于保留生育力的建议。；

1.符合以下任一项标准的患者不得入选研究队列B1：； 2.组织学类型为鳞状细胞或混合型NSCLC，无论是否有ALK突变； 3.处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或阿来替尼末次给药后90天内或在化疗药物的当地说明书或指南规定避孕的时间段内怀孕（以较长者为准）， 在入组前（阿来替尼首次给药前7天），有生育能力女性的血清妊娠试验结果必须为阴性； 4.既往针对当前NSCLC接受过术后放疗；研究者认为应接受术后放疗的患者不得入组本研究。 5.筛选前3个月接受过术前肺部或纵隔放疗； 6.既往接受过任何全身抗肿瘤治疗； 7.既往接受过ALK抑制剂治疗；允许既往针对早期恶性肿瘤（NSCLC除外）接受过根治性抗肿瘤治疗的患者入选，前提是末次给药距入组超过5年。 8.已知对阿来替尼、培美曲塞、顺铂或卡铂的任何成分过敏；包括但不限于患有半乳糖不耐受、先天性乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。 9.入组前5年内患有除NSCLC以外的其他恶性肿瘤，但已治愈的皮肤基底细胞癌、通过内窥镜切除的早期胃肠道（GI）癌、宫颈原位癌、导管原位癌、乳头状甲状腺癌或认为对当前NSCLC的DFS或OS无影响的任何已治愈癌症除外； 10.可能影响口服药物吸收的任何GI疾病，如吸收不良综合征或者大型肠切除术后状态； 11.符合以下任一特征的肝病： – ALT和AST≥3 × ULN 或 – 排泄功能或合成功能受损，或其他失代偿性肝病状况，例如凝血障碍、肝性脑病、低白蛋白血症、腹水或食道静脉曲张出血 或 – 活动性病毒性肝炎或活动性自身免疫性肝炎、酒精性肝炎，或其他类型的急性肝炎。 • 活动性病毒性乙肝，定义为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性。 • 有乙肝病毒（HBV）感染病史或HBV感染已痊愈（乙肝核心抗体[HBcAb]：HbcAb阳性，但HBsAg阴性）患者的HBV DNA检测结果必须为阴性才符合条件。 • 丙肝病毒（HCV）抗体阳性患者的HCV RNA PCR检测结果必须为阴性才符合条件。 12.有心动过缓症状的患者； 13.既往接受过异基因造血干细胞或者实体器官移植； 14.HIV感染，排除符合以下任一条件的患者： – CD4+ T细胞（CD4+）计数≤350个细胞/μL – 接受认可的抗逆转录病毒治疗未达到4周 – 筛选时可检测到HIV病毒载量 – 在过去12个月有AIDS定义的机会感染史。 15.在开始研究治疗前的3个月内，根据纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验或TB血液检查阳性结果，表明有活动性结核病（TB），并经胸部X线检查阳性结果证实 – PPD皮肤试验或TB血液检查结果呈阳性但胸部X线检查结果呈阴性的参与者符合条件。 16.在开始研究治疗前的3个月内有重大心血管疾病，包括以下任何一种： – 高血压危象或脑病 – 不稳定型心绞痛 – 短暂性脑缺血发作或卒中 – 充血性心力衰竭（纽约心脏病协会2级或2级以上） – 需要治疗的严重心律失常（房颤、阵发性室上性心动过速除外） – 血栓栓塞事件病史（如心肌梗死、卒中或肺栓塞）； 17.在开始研究治疗前的28天内接受过试验性治疗； 18.有任何导致禁忌使用任何研究药物、影响结果解读或可能使参与者面临治疗并发症高风险的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室检查结果； 19.可能影响对研究方案要求和/或随访程序依从性的任何心理、家庭、社会或地域情况；在患者入选试验前就这些情况与患者进行讨论； 20.符合以下任一项标准的患者不得入选研究队列B2：； 21.化疗药物的当地说明说和指南中所述的任何排除标准； 22.处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或阿来替尼末次给药后90天内或在化疗药物的当地说明书或指南规定避孕的时间段内怀孕（以较长者为准）。 在入组前和阿来替尼首次给药前7 天内，有生育能力的女性血清妊娠试验结果必须为阴性。 23.组织学类型为鳞状细胞或混合型NSCLC，无论是否有ALK突变； 24.既往接受过任何全身抗肿瘤治疗； 25.既往接受过ALK抑制剂治疗；允许既往针对早期恶性肿瘤（NSCLC除外）接受过根治性抗肿瘤治疗的患者入选，前提是末次给药距入组超过5年。 26.筛选前3个月内接受过肺部或纵隔放疗； 27.已知对阿来替尼、培美曲塞、顺铂或卡铂的任何成分过敏；包括但不限于患有半乳糖不耐受、先天性乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。 28.入组前5年内患有除NSCLC以外的其他恶性肿瘤，但已治愈的皮肤基底细胞癌、通过内窥镜切除的早期胃肠道（GI）癌、宫颈原位癌、导管原位癌、乳头状甲状腺癌或认为对当前NSCLC的DFS或OS无影响的任何已治愈癌症除外； 29.可能影响口服药物吸收的任何胃肠道疾病，如吸收不良综合征或者大型肠切除术后状态； 30.符合以下任一特征的肝病： ○ ALT和AST≥3×ULN 或者 ○ 排泄功能或合成功能受损，或其他失代偿性肝病状况，例如凝血障碍、肝性脑病、低白蛋白血症、腹水或食道静脉曲张出血 或者 ○ 活动性病毒性肝炎或活动性自身免疫性肝炎、酒精性肝炎，或其他类型的急性肝炎  活动性病毒性乙肝，定义为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性。  有乙肝病毒（HBV）感染病史或HBV感染已痊愈（乙肝病毒核心抗体[HBcAb]：HbcAb阳性，但HBsAg阴性）的患者的HBV DNA检测结果必须为阴性才符合条件。  丙肝病毒（HCV）抗体阳性患者的HCV RNA PCR检测结果必须为阴性才符合条件。 31.有心动过缓症状的患者； 32.既往接受过异基因造血干细胞或者实体器官移植； 33.HIV感染，排除符合以下任一条件的患者： ○ CD4+ T细胞（CD4+）计数< 200个细胞/μL。 ○ 接受既定抗逆转录病毒治疗< 4周 ○ 筛选时可检测到HIV病毒载量 ○ 在过去12个月有AIDS定义的机会感染史； 34.在开始研究治疗前的3个月内，根据纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验或TB血液检查阳性结果，表明有活动性结核病（TB），并经胸部X线检查阳性结果证实 ○ PPD皮肤试验或TB血液检查结果呈阳性但胸部X线检查结果呈阴性的参与者符合条件。 35.在开始研究治疗前的3个月内有重大心血管疾病，包括以下任何一种： ○ 高血压危象或脑病 ○ 不稳定型心绞痛 ○ 短暂性脑缺血发作或卒中 ○ 充血性心力衰竭（纽约心脏病协会2级或2以上） ○ 需要治疗的严重心律失常（房颤、阵发性室上性心动过速除外） ○ 血栓栓塞事件病史（如心肌梗死、卒中或肺栓塞）； 36.在开始研究治疗前的28天内接受过试验性治疗； 37.有任何导致禁忌使用任何研究药物、影响结果解读或可能使参与者面临治疗并发症高风险的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室检查结果； 38.可能影响对研究方案要求和/或随访程序依从性的任何心理、家庭、社会或地域情况；在患者入选试验前就这些情况与患者进行讨论；；

广东省人民医院（广东省医学科学院）

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