【ChiCTR2400094556】一项评估DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放性、多中心的含剂量递增和扩展的I/IIa期临床研究

ChiCTR2400094556

结束

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2024-12-24

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皮肤罕见肿瘤

一项评估DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放性、多中心的含剂量递增和扩展的I/IIa期临床研究

一项评估DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放性、多中心的含剂量递增和扩展的I/IIa期临床研究

剂量递增Part A 主要目的 评价DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的安全性及耐受性，探索后续联合用药推荐剂量。 次要目的 评价DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的药代动力学（PK）特征； 评价DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的免疫原性； 初步探索DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的抗肿瘤活性，为后续临床试验提供剂量依据。 探索性目的 探索DNV3联合特瑞普利单抗在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者中的药效学（PD）特征； 探索在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者的组织样本中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、PD-L1和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达与临床疗效的关系。 剂量扩展Part B 主要目的 评价DNV3联合特瑞普利单抗在扩展阶段特定皮肤罕见肿瘤患者中的抗肿瘤活性。 次要目的 评价DNV3联合特瑞普利单抗在扩展阶段特定皮肤罕见肿瘤患者中的安全性； 评价DNV3联合特瑞普利单抗在扩展阶段特定皮肤罕见肿瘤患者中的药代动力学（PK）特征； 评价DNV3联合特瑞普利单抗在扩展阶段特定皮肤罕见肿瘤患者中的免疫原性。 探索性目的 探索在复发/转移皮肤罕见肿瘤患者的组织样本中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、PD-L1和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达与临床疗效的关系。

单臂

Ⅰ期+Ⅱ期

无

无

浙江时迈药业有限公司

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15

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2022-09-20

2025-09-18

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1. 理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书。 2. 签署知情同意书时年龄≥18周岁，男性或女性。 3. （适用于Part A剂量递增阶段）组织学确诊的不能手术治疗的且经系统性标准治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的复发/转移皮肤罕见肿瘤受试者（优先考虑Part B特定瘤种）。 4. （适用于Part B剂量扩展阶段）组织学确诊的不能手术治疗的且经系统性标准治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的目标瘤种受试者。目标瘤种包括：皮肤血管肉瘤，皮肤鳞癌（SCC），皮肤恶性黑色素瘤，皮肤汗腺导管癌，皮肤平滑肌肉瘤，Merkel细胞癌以及其他类型皮肤罕见肿瘤。 5. 同意提供存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本（可选）。 6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0或1分。 7. 预期生存期≥3个月。 8. 至少存在一个可测量的（且必须存在于CNS之外）肿瘤病灶。 9. 首次研究用药前，全身化疗末次给药后至少3周（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，需距末次化疗时间至少6周；口服氟尿嘧啶类的药物洗脱2周即可）；单克隆抗体药物（包括针对免疫检查点的抗体/药物，如程序性死亡蛋白（PD-1）、程序性死亡蛋白配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等）治疗末次给药后至少3周；小分子靶向药物治疗末次给药后至少2周，抗体偶联药物（ADC）治疗末次给药后至少3周；有抗肿瘤适应症的中成药末次给药后至少2周。 10. 首次研究用药前，放射治疗已经完成至少2周，且既往放疗引起的急性毒性反应已经恢复至≤1级。 11. 首次研究用药前，需要全身麻醉的大手术必须已经完成至少4周（以病理诊断为目的淋巴结活检或肿瘤组织穿刺活检除外）；需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术必须已经完成至少2周。 12. 首次研究用药前，既往抗肿瘤生物治疗（以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗、细胞因子等）完成至少4周。 13. 有充分的器官功能： 血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗） 中性粒细胞（ANC）≥1.0×10^9/L；血小板（PLT）≥90×10^9/L； 血红蛋白（Hb）≥90 g/L； 肝功能： 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）（Gilbert综合征或肝转移/肝癌受试者≤3.0×ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN； 肝转移/肝癌受试者：≤5.0×ULN； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN； 肝转移/肝癌受试者：≤5.0×ULN； 白蛋白≥2.8 g/dL ；肾功能： 肌酐 ≤1.5×ULN； 或肌酐清除率（Ccr）≥50 ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，仅在肌酐＞1.5×ULN时计算Ccr） ；尿蛋白≤2+； 凝血功能： 活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN 国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； 14. 既往治疗引起的不良反应在入组前恢复至NCI-CTCAE v5.0标准1级及以下（脱发及抗肿瘤治疗引起的2级神经毒性除外）。 15. 女性受试者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性受试者的血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。年龄的具体要求如下： • 对于<50岁的女性受试者，如果停用外源性激素治疗后闭经达12个月或以上，且促黄体激素和促卵泡激素水平处于绝经后范围或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则可被视为绝经后女性。 • 对于≥50岁的女性受试者，如果停用所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术），则可被视为绝经后女性。 16. 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用有效节育措施（如激素或屏障法或禁欲等）。；

1. 既往接受过针对LAG-3免疫检查点的抗体/药物治疗。 2. 既往接受过CAR-T细胞治疗。 3. 首次研究用药前3周内使用过其他临床试验研究药物。 4. 既往由于严重的和/或威胁生命的抗PD-1或抗PD-L1抗体相关毒性中断治疗。 5. 既往5年内患有其它恶性肿瘤者，但对已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌和宫颈原位癌者和甲状腺乳头状癌者除外。 6. 症状性或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移/原发灶 只有满足以下所有标准，有CNS病灶且经过治疗或未经治疗的无症状受试者由研究者判断才可纳入研究： • 受试者无颅内出血或脊髓出血史。 • 受试者在首次研究用药前4周内未进行立体定向放射治疗或全脑放射治疗。 • 受试者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。 7. 患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史并有可能复发或相关症状，且需要接受系统性类固醇或免疫抑制剂治疗。 注：患有白癜风或已治愈的哮喘/特异性反应者，可考虑入组。间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射者、I型糖尿病、需要激素替代治疗且疾病稳定的患有甲状腺功能减退者不应被排除。 8. 存在需要用免疫抑制药物治疗的合并症，或需要按具有免疫抑制作用的剂量（强的松>10 mg/日或同类药物等效剂量）全身治疗的合并症；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，或剂量≤10 mg/天强的松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗。 9. 合并严重的内科疾病，包括严重心脏病[肺动脉高压或不稳定型心绞痛、首次研究用药前6个月内有过心肌梗死病史或接受过心脏冠脉搭桥术或心脏冠脉支架植入术，满足纽约心脏病协会（NYHA）标准3~4级的慢性心力衰竭病史，有临床意义的瓣膜病，左心室射血分数（LVEF）<50%，需要治疗的严重心律失常或使用Fridericia公式按心率校正的QT间期（QTcF）延长>480 毫秒]、脑血管病[首次研究用药前6个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）病史]、未控制的糖尿病、未控制的高血压（经过治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）、活动性消化道溃疡、活动性出血等。 10. 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或每月需要≥ 1次引流的难治性腹水。 11. 现在或既往患有间质性肺病、过敏性肺炎、肺纤维化等。 12. 需全身性治疗的活动性感染。 13. 活动性肺结核感染；既往有肺结核感染病史。 14. 乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且乙型肝炎病毒（HBV）-脱氧核糖核酸（DNA）高于500 IU/mL或1000拷贝（cps）/mL、丙肝抗体（HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒（HCV）-核糖核酸（RNA）定量高于检测单位正常值上限、抗人类免疫缺陷病毒抗体（Anti-HIV）阳性、活动性梅毒，符合上述任何一项者。 15. 已知对DNV3、抗PD-1、抗PD-L1或其中任何辅料成分过敏。 16. 不能经受静脉穿刺和/或耐受静脉通路的受试者。 17. 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或药物滥用疾病。 18. 曾接受过实体器官移植者。 19. 研究者认为由于其他各种原因不适合参加本临床试验者。；

浙江省肿瘤医院

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