包含非强制性建议

米格列醇生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	米格列醇
剂型/用药途径：	片/口服
推荐的研究方案：	2个选择：体外实验或体内试验

1．体外实验

如果测试制剂（T）与相应规格的参比药物（R）在处方中的非活性成分的组成（Q1）和比例（Q2）上均保持一致，所有规格的生物等效性仅需提供体外溶出度对比试验数据进行证明。因此（1）T（所有规格）处方中的所有辅料的的量与相应规格R中相应辅料的量的差异不得超出±5%；（2）T片剂（所有规格）与相应规格的R片剂的总片重差异不得超出±5%。

对于处方Q1和Q2相同，T和R所有规格各取12片进行溶出度对比试验。

对于需进行BE的品种，T和R须每规格各取12片按下述多介质溶出方法进行。

装置：美国药典（USP）装置2（桨法）

溶出介质：0.1N盐酸，pH4.5 缓冲溶液, 和pH 6.8的缓冲溶液
体积：900ml

转速：75rpm

取样时间：10,15,20,30,45，和60分钟

使用相似因子（f2）法，通过平均曲线，比较在一定pH条件范围内对比的T和R的药物释放情况。用f2法对比T和R在每一溶出介质中，f2值须大于或等于50。另外，如T和R在全部三种介质中在15分钟内溶出同时大于85%。

体内试验的豁免要求：对于所有规格的处方T与R 的Q1和Q2相同的情况，仅需进行体外

溶出度对比试验，可以考虑豁免BE。

2. 体内试验

如果T与R相应规格的处方中非活性物质Q1,Q2不一致性的情况，需在健康的男性和女性中进行所有规格的人体BE试验，包括两项研究：一项以药效学参数(PD)为终点的研究和一项以药代动力学参数(PK)为终点的研究。最适合米格列醇的的以药效学参数终点是血清中的葡萄糖浓度。需先进行预实验以确定以PD参数为终点的BE研究适合的剂量，如下：

预实验

预实验需要确定：（1）正式BE试验适合的剂量；（2）正式BE研究证明具有统计学意义的生物等效所需的受试者的例数。预实验需要使用R(Glyset®)，与75mg蔗糖一同给药，需要找到产生高于基线的药效学反应的最低剂量。为了保证葡萄糖降低反应远离剂量反应曲线的平台期。因此，首次测试的剂量应为Glyset®25mg规格1片。如果给药量未能诱发相对基线可检测的反应，可使用多片25mg规格R的重复该实验，从2片开始。摸索适合剂量的试验可在同一组受试者中进行，每次给药的清洗期为1周，直到确定正式BE试验的最佳剂量。

PD参数为终点的的BE研究

研究类型：空腹

设计：随机，balanced，双向交叉研究，两次给药间清洗期为1周

规格：25mg规格的T和R，按预试验确定的剂量给药

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群

附注：关于预试验和PD参数为终点的的BE研究

i）参加试验前和试验过程中，受试者的饮食和运动量应受到严格控制。另外，R和T的药效敏感性差异在肥胖受试者中可能降低，试验方案应对入组受试者的体重区间作出规定。

ii）检测血清中葡萄糖作为米格列醇的药效动力学终点。定量测定血浆葡萄糖量的生物样本分析方法需经过验证。具体做法可参见CDER于2013年9月发布的行业指导原则《生物样本分析方法验证》（Bioanalytical Method Validation）。

iii）可通过以下方式获得血清中葡萄糖的基线数据

受试者给药前接受75g蔗糖的剂量挑战。将75g溶于150mL水中，以溶液形式服用。蔗糖挑战应在受试者空腹过夜后进行。

蔗糖给药后，取血测定血清葡萄糖量应在4小时后进行，给药应在随后的一天进行。

给药当天，药物应与75g蔗糖一同服用。取血测定血清葡萄糖量应在服用米格列醇和蔗糖4小时后进行。

iv）一般情况下，米格列醇给药后的第一个小时内血清中葡萄糖的量减少最快。因此，FDA建议在给药后的第一个小时内密集取样，以充分获取血清中葡萄糖量减少的最大量数据。

v）BE评价应基于同时服用米格列醇和蔗糖后，血清中的葡萄糖水平相对基线水平（仅服用蔗糖，于前一天测定）的减少量。因此，因此，BE统计中使用的适合的参数应是根据基线数据调整过的（1）血清葡萄糖浓度最大减少量（C_max）；和（2）血清中葡萄糖减少量相对时间（4小时内）曲线的线下面积，AUC(0-4)。C_max代表给药当天测定的葡萄糖浓度曲线相对给药前一天测定的葡萄糖基线曲线的最大差值。AUC(0-4)代表服用蔗糖挑战后的葡萄糖水平减去服用米格列醇和蔗糖后血清葡萄糖水平的面积差。

vi）为证明药效动力学为终点的BE试验中T与E的等效，C_max和AUC(0-4)值T、R的比值的90%置信区间应在0.8与1.25之间。

以PK参数为终点的BE

研究类型：空腹

设计：随机，balanced，双向交叉试验，两次给药间清洗期为1周

规格：25mg规格的T和R，按预试验确定的剂量给药

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群

测定血浆中的米格列醇浓度，是否生物等效由AUCt, AUCi和Cmax的90%的置信区间确定。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的米格列醇

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：米格列醇

体内试验的豁免要求：规格为50 mg 和100 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为25 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数将在审评申请时确定。

米格列醇生物等效性指导原则草案

米格列醇生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

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