Nature新发现——阿尔茨海默氏症的蛋白质“特征”

阿尔茨海默氏症（Alzheimer disease，AD），又叫老年性痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。

目前，全世界约有2430万老年痴呆患者（其中一半在亚太地区），在我国，据不完全统计，老年痴呆人群已达800万以上（指老年性痴呆）。而针对AD的病因及发病机制尚不清楚。

截至目前，美国FDA仅批准了5款治疗阿尔茨海默症药物上市，其中除2003年上市的美金刚是兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂以外，其余四款药物均为胆碱酯酶（AChE）抑制剂。

2020年2月10日，礼来（Eli Lilly）和罗氏（Roche）研发的淀粉样β靶向药物gantenerumab和solanezumab的二期/三期DIAN-TU试验未能在遗传易患早发型阿尔茨海默病的患者中达到其主要终点。这两种药物都是针对淀粉样β蛋白而设计的，淀粉样β蛋白是一种已知会在阿尔茨海默病患者大脑中形成的斑块，长期以来，去除淀粉样β蛋白一直是治疗这种疾病的主要理论手段。

近期，一项新研究发现了一组独特的蛋白质，可以将阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病和健康大脑区分开来。这提供了有关病因的线索，并可能激发新的治疗方法。

阿尔茨海默病的特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

这种情况的根本原因尚不清楚，但它们可能涉及多种遗传和环境因素。解开这种复杂情况的方法之一是研究其改变人体不同部位蛋白质的产生或“表达”的独特方式。这是蛋白质组学的领域。在迄今为止最大规模的此类研究中，研究人员发现阿尔茨海默氏症患者的大脑和脑脊液中存在大量的蛋白质。

其中一些标志性蛋白参与了葡萄糖代谢和大脑免疫细胞引起的的抗炎反应。除了为这种疾病的潜在原因和新的治疗方法提供线索外，其中一些蛋白质可能会成为有用的生物标志物。这些是可以帮助医生诊断病情或监测病情进展的信号分子。研究结果发表在《自然医学》杂志上。位于佐治亚州亚特兰大市的埃默里大学医学院的科学家们领导了这项研究，这是一项名为“加速药物合作——阿尔茨海默病”的合作研究的一部分。

美国国家老龄化研究所(NIA)的项目主任Suzana Petanceska博士说：“这项大型的比较蛋白组学研究指出了阿尔茨海默病许多生物学过程中的巨大变化，并为大脑能量代谢和神经炎症在疾病过程中的作用提供了新的见解。这项研究的数据和分析已经提供给了研究团体，可以作为治疗和预防阿尔茨海默病的新靶点的丰富来源，也可以作为开发流体生物标志物的基础。”

• 蛋白质表达模式

为了识别阿尔茨海默症独特的“指纹”，科学家们分析了2000多个大脑和近400个脑脊液样本中的蛋白质表达模式。他们使用的样本来自患有这种疾病的人和健康的、年龄匹配的对照组。他们还将阿尔茨海默病患者的脑脊液样本与其他六种神经退行性疾病患者的脑脊液样本进行了比较。

在阿尔茨海默氏病中表达量较高的蛋白质中，有几种参与分解大脑中的葡萄糖以提供能量。

在之前的一项研究中，该研究小组发现了葡萄糖代谢的异常。

具体来说，他们发现，阿尔茨海默氏症患者的大脑中，控制糖酵解（即细胞分解葡萄糖的主要过程）的酶的活性比正常脑组织样本中要低。

阿尔茨海默症患者的这些异常与他们大脑中淀粉样斑块和缠结的数量有关。酶活性降低还与记忆丧失等症状的严重程度和发展有关。

“一段时间以来，我们一直在研究大脑代谢葡萄糖方式的不规则性与阿尔茨海默氏症相关变化之间的可能存在的联系，最新的分析表明，这些蛋白质也有可能作为检测早期疾病存在的流体生物标志物。” 该研究的合著者、NIA行为神经科学实验室的Madhav Thambisetty博士说。

• 大脑细胞

这项新研究还发现，两种类型的脑细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）的抗炎反应所涉及的蛋白质水平都有所增加。在人的脑脊液中相同蛋白质的水平也升高了，这些人的大脑中显示出阿尔茨海默氏症的迹象，但尚未开始出现症状。

科学家认为，这些细胞可能试图修复损伤，并在疾病早期保护神经细胞。

最重要的是，这项研究中挑出的一些蛋白质是由研究人员知道会增加老年痴呆症风险的基因制成的。研究作者说，这表明它们与疾病直接相关，而不仅仅是其副产品。

科学家在他们的论文中写道，遗传上易患阿尔茨海默氏症的人的星形胶质细胞和小胶质细胞在修复淀粉样斑块造成的损害方面可能不太有效。这项研究的一个可能的局限性在于，它只研究了阿尔茨海默氏症在病情后期严重影响的有限数量的大脑区域的蛋白质表达。最后研究人员写道，未来的研究可以观察其他大脑区域的蛋白质表达，以确定可能的保护机制。

参考来源：

https://medcitynews.com/2020/02/another-blow-to-alzheimers-field-as-two-drugs-fail-in-study-of-early-onset-disease/

https://www.medicalnewstoday.com/articles/scientists-identify-the-protein-signature-of-alzheimers