PCSK9抑制剂迎新竞争者 辉瑞、诺华瞄准基因疗法

心血管疾病（CVD）是目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3，但制药公司在这一领域的新药开发步伐却放慢了。

心血管新药批准减少

在过去的20年里，不少心血管疾病药物都取得了很大进展，例如他汀类成为降胆固醇并防止动脉粥样硬化的标准疗法，成就了一些重磅炸弹药物，如辉瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。随着专利到期，大量仿制药进入市场使得更多的患者得到了更好的治疗，在此之上开发新的药物来获得额外的收益非常困难。

从2012-2019年FDA批准上市新药的数量看，心血管新药在所有适应症中占比低于10%，远低于肿瘤新药。

图1 FDA批准新药中心血管新药的占比低

根据Pharmadigger数据库整理，目前心血管新药全球临床研发管线中，以治疗高血压、心衰、冠状动脉疾病为主，目前主要由拜耳、辉瑞、诺华等心血管领域老玩家主导。

图2 全球临床阶段心血管疾病新药数量

拜耳和BMS主攻抗凝和心衰

抗凝市场曾经是个非常重要的药物市场，拜耳与强生开发的利伐沙班、BMS与辉瑞合作开发的阿哌沙班为新型口服抗凝药（DOACs）沙班类凝血因子Xa抑制剂的最畅销产品，由于利伐沙班是目前FDA批准适应证最多的抗凝血药，包括动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、血栓形成等，进入中国市场的时间也较早，销售额高于阿哌沙班。尽管达比加群和沙班类DOACs相比华法林起效更快也更安全，但仍会引起严重出血事件，50%的患者为降低出血风险不恰当地使用了低剂量，因此，市场需要更安全的抗凝药物。

拜耳和BMS在心血管市场的交锋也将延续到新一代抗凝药和心衰市场。

拜耳和BMS新抗凝产品都聚焦到FXIa这个靶点，FXIa是内源性凝血途径的一个组成部分，与直接FXa抑制剂相比，进一步降低了出血风险，拜耳管线中有阻断FXIa活性的抗体和小分子拮抗剂，和从INOIS公司获得的抑制肝脏合成FXI的反义寡核苷酸，均处于临床II期，BMS与杨森合作推进两个FXIa抑制剂，一个口服，一个肠道外给药。

表1 拜耳心血管新药管线

表2 BMS心血管新药管线

慢性心衰也是一个存在高度未满足需求的适应症，特别是射血分数保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）人群，占整体心衰人群约一半，近5年来上市的唯一全新机制的慢性心衰新药也仅有诺华的Entresto (sacubitril /缬沙坦)。拜耳和BMS在慢性心衰领域都关注了通过提高NO-鸟苷酸环化酶 (sGC)-cGMP通路的活性使血管舒张，包括拜耳的Vericiguat是第一个用于心衰探索的sGC激动剂，提高sGC对NO的亲和力，BMS管线中的硝酰基供体和Relaxin，提高体内NO活性。

昂贵的PCSK9抑制剂迎新竞争者

全球目前共有2款PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂上市，分别是Repatha和Praluent，均于2015年在美国上市。

图3 PCSK9抑制剂全球销量

尽管在临床试验中已经显示比他汀类药物疗效更好且副作用更少，但PCSK9抑制剂还是销售不佳，其最大的问题在于药品价格，他汀类药物的价格仍是优势。2018年安进和赛诺菲/再生元达成协议，两种药物都将其年治疗费用由原来的14000美元左右降为4500~6600美元。

诺华在2019年11月通过97亿美元收购The Medicines Company及其唯一资产PCSK9 RNAi产品inclisiran（从Alnylam获得），目前看来与每两周或每月一次皮下注射抗体药物相比，Inclisiran主要优势在于每年两次皮下注射，而未来Inclisiran的价格可能会受Repatha和Praluent的价格战影响而被挤压。诺华已于2019年底向FDA提交NDA，并于2020年第一季度向欧洲提交NDA。

诺华目前以Entresto (sacubitril脑啡肽酶抑制剂/缬沙坦)以17.26亿美元引领心血管管线，其次都是过了专利期的产品，包括可定（瑞舒伐他汀），Diovan（缬沙坦）系列，和Exforge (氨氯地平/缬沙坦复方)，由此可见在高血脂领域继续新一代产品。

表3 诺华心血管新药管线

进入基因疗法时代

辉瑞心血管产品不乏很多重磅炸弹级别药物，除了与BMS合作开发的Eliquis（阿哌沙班）继续强力增长，2019年全球收入42.2亿美元，较2018年34.34亿美元增长了23%，还有辉瑞普强业务版块下的成熟心血管产品线，立普妥和Revatio（用于肺动脉高压的西地那非）在2019年收入分别为19.73亿和1.44亿美元。

在辉瑞大举进入罕见病领域研发后，也包括了罕见心血管疾病的布局，2019年5月在美国FDA获批了治疗罕见甲状腺素蛋白沉积心肌病（ATTR-CM）的口服药tafamidis，以更低的价格与Alnylam的Onpattro和Ionis的Tegsedi两家公司进行竞争。

2019年10月，辉瑞与Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics就靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）反义寡核苷酸药物AKCEA-ANGPTL3-LRx，达成了价值15亿美元全球独家专利许可协议。ANGPTL3功能丧失突变体与LDL-C和甘油三酯下降相关，目前正在进行包括罕见高血脂症、非酒精性脂肪肝等适应症的临床试验。

表4 辉瑞心血管新药开发管线

除了与诺华、辉瑞、拜耳都有合作开发的Ionis Pharmaceuticals，还有Alnylam、Arrowhead等其他基因疗法公司也将更多针对心血管疾病的基因疗法推进临床。

表5 主要临床阶段心血管疾病基因疗法

心血管市场是否值得重点开发

考虑到成本、难度、试验注册要求以及市场上现有药物的疗效，有制药公司放弃创新曾经一度占据主导地位的药物种类。其中，做出这一决定的在心血管市场占有率最大的公司就是赛诺菲，2019年6月20日宣布，赛诺菲法国和德国裁减466个职位，将业务重心聚焦至癌症、免疫学、罕见病、疫苗领域，同时放弃一些不再适合其重心的研发项目。

赛诺菲在心血管领域曾是巨无霸，2019年收入5.76亿欧元，在全球心血管领域公司中占第二，波立维（硫酸氢氯吡格雷片）、依诺肝素和Praluent等都是重磅炸弹产品。

心血管市场是否值得重点开发成为问题，心血管新药开发面临很多挑战，除了疾病本身病理复杂之外，还包括试验通常需要更长时间，主要是难以通过替代终点证明临床获益，也对安全性要求很高；现有疗法效果不错，使得药监部门对于心血管疾病治疗药物授予优先审查、加速审评等资格较为保守，远低于肿瘤领域；市场对心血管新药的接受度比较低，对于通常会造成长期影响的心血管疾病的关注度比近期急性疾病低。

心血管的庞大患者人群也使得治疗指南更为保守，大多患者和支付体系不一定能担负得了新药的价格。

但也许目前正在进入一个心血管药物治疗的转折点，包括全新机制药物和基因疗法等创新技术药物的开发，使得心血管新药得到新突破。

数据来源：

1、Praluent vs Repatha sales over time

2、Compilation of CDER New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals

3、各大公司官网

4、Pharmadigger数据库