正大天晴第四代EGFR-TKI进入临床 克服奥希替尼耐药难题

对于肿瘤患者而来说，耐药是一个永恒的话题。目前，已上市的EGFR抑制剂有三代。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代代表药物有阿法替尼、达克替尼，第三代代表药物有奥希替尼。

吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作为一线治疗显示出较长的无疾病进展生存期。不幸的是 9-14 个月后出现耐药，其中 EGFR-T790M 突变是最常见的耐药机制，可在 50％左右的患者中检测到。

2015 年 11 月美国 FDA 将突变选择性不可逆抑制剂奥希替尼用于 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者，其疗效显著，客观缓解率高达50%，然而，在治疗约 9-13个月后耐药仍不可避免。

从第三代药物耐药的临床试验中开始，研究人员便发现并逐渐阐明第三代药物的耐药机制：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准，临床需求迫在眉睫。

令人惊喜的是，据全球临床试验官网公示，正大天晴第四代EGFR抑制剂（TQB3804）已正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了第三代靶向药物奥希替尼耐药后，无药可用的困境将得到改善。

图片来自clinicaltrials网站

TQB3804前期试验结果喜人

在临床前试验中，TQB3804对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。

TQB3804不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S），更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为"EGFR四代TKI"。

TQB3804的研发历程：

首先基于第三代EGFR不可逆抑制剂进行化学修饰，试图捕捉激酶区C797S突变位点的丝氨酸羟基；

之后还利用计算机辅助设计，构建全新非共价键抑制剂结构模型并合成优化，但相关化合物在体外酶水平、细胞水平、动物体内药效评估中活性较弱，且显示一定细胞毒性和脱靶风险。

之后不断扩大筛选范围，终于发现了合格的先导化合物，并优化为TQB3804临床化合物。

除了TQB3804，还有一些从其他靶点侧路出击的新药，如HER3新药U3-1402和双抗类（EGFR和MET双抗）新药JNJ-372公布了初步结果。

U3-1402：在I期临床研究中，纳入既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展的患者用该药治疗。结果表明，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

JNJ-372：1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

医疗进步飞速，在肿瘤患者烦恼耐药之时，已有多种新药如雨后春笋般进行研发及临床试验。TQB3804从药物发现至IND审评历时整整四年，目前临床I期已经在如荼如火进行着，相信前方很快就会传来捷报。

参考来源：

1. Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor；

2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04128085?term=TQB3804&draw=2&rank=1/