双免疫一线取得“大满贯”，为NSCLC“去化疗”时代的到来吹响号角

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤。幸运的是随着靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者"很幸运"：经过基因检测，如果存在一些敏感突变，可以直接使用有效率高，副作用小的靶向药。

但是，另一半没有基因突变的患者就"比较惨"：确诊之后，只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，一年生存率仅为30%-44%，副作用也大。十几年过去，无敏感突变的肺癌患者，一线治疗还是只能选择化疗，生存期和生活质量远低于EGFR或ALK突变患者。

终于，随着一项名为CheckMate 227的临床研究结果的震撼公布，这一瓶颈被打破，结果表明，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）联合低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）的双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线成功击败标准化疗，以绝对的优势打响了"去化疗"时代的第一枪。

CheckMate-227是一项开放、随机III期临床试验。旨在对比铂类双联化疗与nivolumab或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+铂类双联化疗在未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效及安全性。

研究共纳入2220例未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者，随机分为4组：A组：nivolumab；B组nivolumab+ipilimumab；C组：nivolumab+铂类双联化疗；D组：铂类双联化疗。nivolumab 3mg/kg，每2周1次；ipilimumab 1mg/kg，每6周1次；铂类双联化疗药物包括顺铂、吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇

主要终点：OS、PFS；次要终点：客观缓解率（ORR）、经肺癌症状评分（LCSS）测量的疾病相关症状改善。

研究分为两个部分，研究的第一部分包括 1a 和 1b。

Part 1a：在 PD-L1 表达（≥ 1%）患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效；

Part 1b：在 PD-L1＜1% 的患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效。

PD-L1≥1%人群中的结果（1a部分）：

总生存：双免疫联合治疗的OS较化疗延长了2.2个月，降低了21%死亡风险

纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险，双免疫联合治疗在一线治疗成功突破传统化疗的疗效。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗组的2年总生存率（OS）达到40%，也意味着四成一线用双免疫联合治疗治疗的晚期NSCLC患者活过了两年，相比之下化疗组的2年OS率为33%。

晚期NSCLC用双免疫联合治疗总体疗效持续时间是化疗的4倍

在PD-L1≥1%人群中，双免疫联合治疗、PD-1单药及化疗的ORR为35.9%、27.5%和30.0%。另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间（DOR）是化疗的近4倍，中位DOR为23.2 vs 6.2个月（PD-1单药为15.5个月）。联合治疗存在客观缓解的患者有49%的患者在2年时治疗仍持续有效，而化疗组患者2年时仍持续有效的仅为11%。

PD-L1阴性（<1%）人群的结果（1b部分）：

对于 PD-L1＜1% 的患者，联合治疗方案也能改善患者的总生存，中位生存时间从化疗的 12.2 个月提高到了 17.2 个月。这个结果具有一定的临床意义，由于化疗的副反应相对比较大，有一部分患者不适合接受或者不愿意接受化疗，临床上需要这种去化疗的方案。CheckMate 227 研究结果扩大了去化疗的免疫治疗临床适应证。

综上，无论PD-L1是阴性或阳性，双免疫联合一线治疗的OS疗效都优于传统标准治疗方案（化疗），纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗取得了"全满贯"的佳绩。

CheckMate 227研究是首个且目前唯一在晚期非小细胞肺癌领域证实了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂一线治疗能够给患者带来显著生存获益的临床研究，其阳性治疗结果预示着双免疫联合治疗或将成为NSCLC一线治疗的新选择，有望开启肺癌一线无化疗时代。

参考来源：       

Hellmann MD, Paz-Ares L, Carbo RB, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer [published online September 28, 2019]. N Eng J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1910231.