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解读结晶过程信息提升工艺开发、优化效率

结晶

药融圈

2023/05/16

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结晶作为产品开发中关键的一环，其重要性已不言而喻，无论是药品、食品还是精细化学品，特别是用于人体的各类药物更是离不开结晶。它是连接合成与制剂的桥梁。

如图1所示，从开始的溶剂、原料或晶种的选择到最终的晶体产品，都要经历结晶、过滤、干燥、研磨四个阶段。结晶是第一步也是关键的一步，其结果的好坏直接影响后面三步，就如同“多米诺骨牌效应”。同时，结晶在每一步都面临着各种问题和挑战，比如晶种的添加、溶剂选择、晶型转变等，由此可见晶体产品的开发远比我们想象的要复杂。其次，可以发现，只要能解决结晶过程中的关键问题，过滤、干燥、研磨中的问题就会迎刃而解：比如只要结晶后的晶体粒度大、分布均匀、形貌规则、无团聚就不会导致过滤时间长、溶剂残留高等问题。

图1 结晶过程中关键问题

然而，在实际结晶过程开发中，往往会存在各种各样的问题，包括无法准确判断过程起点、终点、粒度太小、工艺不稳定、放大困难、批次时间长等。那么，该如何应对这些挑战，高效的开发稳定可靠的结晶过程呢？

一个可靠的结晶过程包括了三个核心、五个环节（如图2）。其中，三个核心是指过程分析技术（Process Analytical Technologies，PAT）、颗粒工程（Particle Engineering）、预测模拟（Predictive modeling）；五个环节依次是晶型筛选、溶剂筛选、过程设计、过程理解与优化、过程放大。五个环节紧紧的围绕着三个核心依次展开，可以发现三个核心是工具，有了这些工具的助力才能保证各个环节高效、有序的进行，由此图1中呈现的结晶关键问题也可迎刃而解。

图2 结晶过程“三个核心、五个环节”

METLER TOLEDO

梅特勒托利多自动化化学部一直以来遵照“三个核心、五个环节”的原则设计产品，提供完整的结晶过程解决方案，包括晶体粒度、形貌、浓度和晶型，以及建立过程参数（温度、搅拌、加料、pH等）与晶体性能直接的联系，随着行业知名模拟软件Dynochem并入后彻底实现了围绕三个核心打通五个环节的目标。

从图1可知，整个结晶过程是比较复杂的，涉及的问题较多，很难在一篇文章里讲清楚，因而此处只举一个简单例子来说明PAT在结晶中所发挥的作用。

就拿晶种来说，添加晶种是我们在进行工艺优化阶段常采用的策略，假设晶种来源、晶种量、晶种尺寸、添加方式都已经确定，在亚稳区（图3(a)）里添加晶种已经是共识，那么怎么能确保晶种添加成功呢？

这里面晶种添加时机是非常关键的，以冷却结晶为例，就是考察晶体添加的温度，不宜过早或过晚。如果前期的工作比较充分，测量了亚稳区宽度，添加就能够有的放矢。但在实际操作过程中，可能没有这些基础的数据，只能是靠经验或肉眼判断，经验或肉眼一方面不准确，另一方面无法保证批次间的一致性，这对后续的工艺放大、生产都会带来很大的挑战。如果有数据可以提供证据将大大提升工艺的稳定性和一致性。

图3 (a)冷却结晶亚稳区宽度，(b)FBRM颗粒数目随时间变化趋势

聚焦光束反射测量技术（FBRM）已经是非常成熟的在线测量技术，被广泛地应用于结晶过程的工艺开发、优化，通过它可以实时得到颗粒数目、尺寸随时间的变化，同时也可根据不同时刻粒度分布的变化理解结晶机理（成核、生长等），指导工艺优化。此外还可以根据颗粒数目的变化来帮助我们判断晶种添加是否成功。

如图3(a)所示，溶解度曲线（蓝色实线）、过饱和度曲线（红色虚线）将坐标空间分为三个区域不饱和区（A）、亚稳区（B）、过饱和区（C），添加晶种也无非就是在这三个区域。晶种之所以在亚稳区内添加，就是因为亚稳区内的过饱和度既不是很高，也不是很低，可以促进晶种的生长，从而控制晶体的尺寸。

如图3(b)所示，当在A、B、C三个区域添加晶种后，颗粒数目随时间的变化呈现不一样的趋势图。从图中可明显看出，A区域加入晶种后，刚开始颗粒数目上升，之后数目下降最终消失，说明此时溶液非饱和，晶种加入后慢慢溶解，也就是说加入晶种温度较高，本次操作不成功，给我们的启示是下次需降低晶种温度；再看B区域加入后，刚开始颗粒数目上升，保温一段时间后，颗粒数目趋于稳定，说明晶种既没有溶解也未引发爆发成核，说明成功的在亚稳区加入晶种，时机是合适的；C区域加入后颗粒数目迅速上升，之后任呈增加趋势，说明此时过饱和度过高，引发了爆发成核，加入温度点过低，给我们的启示是下次需提高晶种温度，避免爆发成核。

从这个简单又非常实际的案例可以看出，PAT能给我们带来的帮助：高效、直观、数据支撑。当然可能读者认为这个案例太简单了，实际项目中的问题都复杂的多，确实是这样，但是再复杂的问题都是由多个简单的过程组成，个人认为结晶过程更是这样，需要我们抽丝剥茧，一步一步的找到关键问题，最终解决。后续也会分享更多的基于实时在线信息来理解结晶机理、优化工艺的案例。

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