世人都说“乳糖”好，“乳糖”到底知多少？

乳糖

药事纵横

2022/10/17

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新药开发仍旧优选固体制剂作为开发剂型，其中片剂更是以片剂大小灵活，有利于新药临床实验中进行剂量的调整；可一分为二进行分割式给药；可以生产不同形状的片剂，且可在片子身上印下不同标识的刻痕，彰显自身品牌的独特性；可以在压片过程使用多个冲头，生产效率较高等优点，获得制剂开发科学家的青睐。众所周知，固体制剂的组成辅料中，乳糖和MCC是口服剂型中最常用的辅料，约45%的药物产品由乳糖和MCC组合而成，如图1所示。

图1 片剂和胶囊中常见辅料使用频率（参考1）

乳糖是一种用途广泛的辅料，可灵活用于不同产品的开发。最广泛使用的形式是结晶α-乳糖一水合物和结晶无水乳糖（主要由β-乳糖组成）。其他形式的乳糖要么是通过快速干燥乳糖溶液或碾磨乳糖而产生的无定形形式，要么是α-乳糖分子的不同多晶型形式。

图2 乳糖的不同固态形式（参考2）

许多特定的辅料特性与不同辅料的化学和表面特性直接相关，尤其是它们与水分的相互作用。与水分反应的能力是制药行业对辅料的一项重要要求。结晶α-一水合物和β-无水形式不吸湿并且与水分相互作用的能力非常有限。另一方面，无定形乳糖具有吸湿性，很容易溶解在液体中。

图3 乳糖中的游离水与结合水（参考2）

下面我们具体谈谈乳糖分的类：

a.研磨和筛分乳糖等级

生产乳糖等级传统上，研磨和筛分的乳糖等级是固体制剂中使用最广泛的产品。如今，就数量而言，研磨和筛分等级的乳糖是制药行业使用的最大产品。有多种不同PSD的产品可供选择，从平均粒径为5μm范围内的极细型到200-300μm的粗型不等。研磨和筛分等级的乳糖用于许多不同的剂型。它们适用于填充sachets和胶囊，也适用于压片应用WG和DG处方中的辅料（填充剂）。压片处方需要易于加工并易于形成一定强度的片剂，而辅料在实现这一目标中起着至关重要的作用。

碾磨和筛分的乳糖缺乏流动性或压实性，无法直接用于片剂和胶囊。一般来说，磨碎的乳糖不易流动，而筛过的乳糖则不易压实。研磨乳糖的主要用途是在WG中。WG制粒过程改善了研磨乳糖的流动性，加上乳糖颗粒的可压性，可以制备质量符合，工艺稳健的片剂。如表1所示，研磨乳糖极力推荐于湿法制粒工艺。

来源于参考1

通常，具有较细PSD等级的乳糖是通过碾磨生产的，而较粗等级的乳糖则通过用筛子分离生产的。然而，在DPI应用中，影响辅料功能的不仅是平均粒径，还有一小部分细粉的存在。筛分不仅可以得到粗的平均粒度，而且还可以专门去除细小部分。碾磨和筛分的组合在乳糖生产中很常见。这允许通过研磨产生所需尺寸的颗粒，然后通过筛分收集它们，从而生产出对颗粒尺寸有严格控制的许多乳糖等级。

b.无水乳糖等级

无水乳糖具有良好的流动性和优异的压片和再压实性能，使其可用于直接压片DG应用。此外，由于不含游离水和结晶水，无水乳糖传统上用于对水敏感的处方中。

由α-和β-乳糖两种构型组成的乳糖溶液。温度在高于93.5℃，β-乳糖的溶解度最低，当满足过饱和条件时会结晶。上述溶液在滚筒中进行干燥，结晶迅速实现，所得产品通常含有超过70%的β-乳糖以及其他形式，如无水α-乳糖和无水混合晶体形式。该产品的含水量通常为<0.5%，被视为无水产品。该工艺生产的颗粒包含非常细的初级晶体聚集体，这些颗粒具有出色的压片功能。在比较不同供应商的无水乳糖等级时，DMV-Fonterra Excipients、Friesland Foods Domo和Kerry Bioscience，发现更细水平的无水乳糖（NFDT、Kerry Bioscience），可以生产出硬度更强的片剂。

如表1所示，无水乳糖用于所有类型的药物应用，但主要用于DC和干法制粒的应用。无水β-乳糖被认为是RC的首选乳糖形式，因为预压片不会改变第二次压片片剂的硬度。

c．喷雾干燥乳糖

喷雾干燥乳糖是最早专门为DC开发的辅料之一。全球所有药用乳糖生产商都销售多种等级的喷雾干燥乳糖。将α-乳糖一水合物细颗粒在水中的悬浮液喷雾干燥将导致形成由来自悬浮液的细颗粒组成的附聚物，这些细颗粒通过来自溶液的乳糖结合在一起。该产品结合了出色的流动性和可压实性。除此之外，喷雾干燥的乳糖具有非常好的混合性能，同时还可以实现出色的含量均匀度。这是由产品的形态引起的，它是一种多孔聚集体，可以将制剂的其他成分（如API）保持在孔中。

喷雾干燥通过对于生产参数的控制，可以制备了一系列乳糖样品，其中无定形部分的含量范围为0%至75%，初级粒径范围为18至32-45μm。与零或非常高(0.50%)水平的无定形含量相比，15%和50%之间的无定形含量可将压实性提高多达四倍。将两种商业类型的喷雾干燥乳糖（DCL11与DCL14，目前由DFE Pharma生产和销售）相互比较。这两种产品的主要区别在于初始乳糖粉的粒径。结果表明，两种材料的颗粒特性没有显着差异，但压片提供的DCL14比DCL11显着更强，证明了更细粒度的有益效果。

来自不同供应商的喷雾干燥乳糖，FastFlo316(Foremost)、FlowLac 100(Meggle)和SuperTab 11SD(DFEPharma)，由于其卓越的混合特性，也用于低剂量WG应用。与其他类型相比，喷雾干燥的乳糖在初始混合物中的含量均匀性更好。由于喷雾干燥乳糖的多功能性，它可以在许多药物应用中找到。喷雾干燥的乳糖，FastFlo316，Foremost，用于DG应用。他们表明，使用喷雾干燥乳糖进行干法制粒，中间颗粒的可压片性对颗粒大小不敏感。喷雾干燥乳糖的主要用途是在DC中，因为它具有优异的流动性、良好的混合性能和可压片的能力。

d.制粒级别乳糖

最初开发制粒乳糖是为了获得具有良好压片性能的自由流动材料。制粒乳糖是使用精细研磨的α-乳糖一水合物生产的，用水或乳糖水溶液作为粘合剂。结果是细碎乳糖颗粒的聚集体，但具有比通过喷雾干燥获得的产品更开放和多孔的结构，从而导致良好的流动性。存在几种用于制粒的技术，包括流化床制粒和高剪切制粒。已经表明，流化床制粒等低剪切工艺有助于提供良好的压片性能。

Meggle(Wasserburg,Germany)是第一家销售制粒级别的α-乳糖一水合物Tablettose(Meggle)的公司，随后是DMV的产品DCL15。片剂由100目α-乳糖一水合物、Tablettose和PharmatoseDCL15制成。DCL15在相同压紧力下的片剂抗压强度是100目的两倍。Tablettose的片剂抗压强度介于这两者之间。目前尚不清楚是哪种材料特性导致了这些差异。据推测，这是由Tablettose与PharmatoseDCL15的不同制造方法引起的。与Tablettose相比，DCL15较高的可压性归因于该产品表面存在更多的β-乳糖。

最近，一种制粒的β-乳糖SuperTab24AN（DFEPharma）被引入市场，其被证明是用于从一系列无水β-乳糖类型压片中表现最好的。与喷雾干燥的乳糖相比，在制粒乳糖中没有发现无定形乳糖，因为制粒过程中的条件会导致潜在的无定形相结晶。在所有类型的药物剂型中都发现了制粒乳糖的使用。

来源于参考1

e. 乳糖与其他辅料的共加工

近年来，许多结合在一起使用的辅料产品，即所谓的共加工辅料，许多已经获得上市。协同加工的辅料由至少两种单独的成分组成，它们一起通过物理混合无法简单实现的方式结合各个成分的特性。辅料的基本功能特性是流动性和可压实性，这是高效片剂生产所必需的。其他属性是高剂量药物的载药能力或确保低剂量药物配方中出色的含量均匀性。正所谓，强强联合，取长补短，如虎添翼，如表2所示，乳糖所参与的共加工辅料。

小结：

做新药制剂开发，离不开口服固体制剂开发技术，就像口服固体开发技术，离不开口服固体制剂开发所需的固体辅料-乳糖。做新药开发的制剂人可能都用过乳糖，但是你真的懂乳糖吗？大家不妨问问自己。本文详细的介绍了乳糖的两个构型以及各种乳糖级别：研磨乳糖，过筛乳糖，无水乳糖，喷雾干燥乳糖以及制粒乳糖。乳糖一家子极其的枝繁叶茂，就如美剂乐官网所呈现的那样。还是一如既往推荐大家在进行乳糖选择的时候，去其官网看看下面的这些乳糖，其官网可视化地呈现了对应乳糖级别的乳糖所对应的一般性质，如粒度及粒度分布，SEM镜下颗粒形态以及流动性，可压性等，有助于大家做出正确的选择。本文简单介绍了乳糖的级别，有机会咱们再谈谈乳糖所具有的一般特性。祝好！