【药融解药】 DS-8201改写ADC药物命运？背后靠的是什么？

ADC药物

药事纵横

2023/05/15

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一、传奇的DS-8201

2023年3月13日，辉瑞公司发布公告以430亿美元收购美国Seagen公司，这金额震惊了全行业，Seagen是全球知名的ADC药物开发先驱企业。然而关于ADC药物，辉瑞在2000年时候就曾推出过全球第一个ADC药物Mylotarg，用于治疗急性粒细胞白血病，但因严重肝毒性反应和无明显生存获益，此药于2010年遗憾退市。在这之后也有不少ADC药物纷纷折戟，尤其是在五六年前，ADC药物发展陷入低谷期。那时候行业一度都不看好ADC这是方向，但是最近两年，ADC却又被DS-8201（德曲妥珠单抗）这个神奇的药物焕发了活力。那么DS-8201是如何一步一步创造传奇的？背后靠的是什么？

二、大胆的尝试

DS-8201这个重磅创新药，由日本药企第一三共发明的。第一三共是2005年由日本第一制药与三共合并组建而成，其实第一三共重组成立初的几年，是计划重点发展仿制药的。在2008年时候第一三共计划以46亿美元收购印度最大的仿制药企业兰伯西（Ranbaxy），但是后来兰伯西造假问题陷入FDA调查之，这导致公司赔了一大笔钱。至此第一三共痛定思痛后决定开始做创新药。

DS-8201药物研发信息（部分，完整内容请登录“药融云数据库www.pharnexcloud.com/?mh”查看）

截图来源：药融云全球药物研发数据库

可是创新药做什么方向呢？做当时比较火热的抗体药物吗？显然这个方向对第一三共并不有太多优势。那么是否能将合并前两家公司，多年精益求精的技术积累结合起来呢？第一制药积累了化疗药物经验，而三共制药则在发酵技术等生物制药领域拥有优势，那就能强强组合出ADC药物吗？

ADC的基础理论设想在百年前就已提出，20世纪初诺奖得主Paul Ehrlich率先提出“药物连接抗体”的设想，将毒性药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。ADC的难度在于非常多环节的设计与优化能力，例如毒性药物的设计优化，毒性药物脱落问题的解决，还有连接子难题等等！DS-8201又该如何横空出世呢？

三、艰难的开局

第一三共于2010年各种机缘立项了DS-8201，既然要做，就做到极致匠人精神给项目取名8201。据说项目代号中的“82”的日文发音恰好与“HER2”相似，“01”是当时的研发人员希望它是抗HER2领域第一流的药物。起初得研发团队雄心勃勃的目标是想把辉瑞没做好的ADC做好，在当时不知有多少人听到就笑了。因为放在当时看，DS-8201在ADC技术起步时间上和HER2靶点空间上看都没啥优势，或者叫不性感。

从时间上看。在2011年ADC产品Adcetris获批，适应症为霍奇金淋巴瘤；2013年罗氏的ADC药物恩美曲妥珠单抗获批上市。然而那时候第一三共的ADC还在实验室里，还好不是在PPT里。到2015年，DS-8201才在临床I期实验中才表现出不错的结果，逐渐受到公司得重视。

从空间上看。这个问题放在今天也依旧值得深思。DS-8201是针对HER2靶点，HER2靶点是个成熟内卷靶点，DS-8201那不是搞同质化和内卷化吗？就算成功了有市场吗？但是DS-8201临床的表现改变了HER2这个靶点的治疗格局。不仅对于传统高HER2表达的肿瘤患者高度有效，对于HER2中低表达甚至部分HER2诊断为阴性的病人都有惊艳的临床表现，这却改写着市场预测模型里面的患者数量这个核心参数。

四、匠人的精神

DS-8201的大牛flag已经立下，具体怎么落实？ADC从原理上看不复杂，但在实际研发中涉及模块非常多，主要会涉及到毒素、偶联方式、连接、DAR、旁杀效应五个核心模块，这些模块背后的各种组合和优化，对于药物研发呈现地狱级难度！对于在之前在ADC领域完全没有名气的后来者DS-8201又该如何逆袭？

DS-8201研发现状（部分）

截图来源：药融云全球药物研发数据库

首先一个大难题就是毒素！在ADC药物早期行业普遍认为ADC作为大分子进入肿瘤组织比较难，且进入的数量相对较少，为了达到很好的杀伤效果，ADC带进去的小分子毒素一定要非常高的活性，一般IC50要达到pM级别，因此当时毒素的选择一般是微管抑制剂等天然产物，但是能符合这种条件的这样的分子太少，更何况还要组合更多条件进行筛选。

但是DS-8201经过艰苦卓越的探索，打破认知定势，认为毒素分子也不一定需要pM级别的活性水平，而是可以通过一个单抗上连接多个毒素分子和旁观者效应进行效果弥补，这使得小分子毒素的选择范围可以在nM活性水平，这一思维认知的创新，给ADC领域后续的发展带来了五彩斑斓的局面。

经过反复的试验，最终DS-8201细胞毒药物选择了新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物（Dxd），因为其具有更强的膜穿透性，可以穿透至邻近细胞，无论是邻近细胞是HER2阳性表达或是HER2阴性表达的癌细胞都能很好杀伤。同时骨髓毒性相较上一代产品更低，这为ADC药物带来更多的希望。

连接子又是一个绕不过去的难题！虽说连接子既不像抗体一样能直接靶向肿瘤，也不像毒素一样能攻打肿瘤，但它的重要性并不亚于二者。连接子需要在血液中稳定，准确的目标位置释放毒素，连接子要有一定的亲水性等要求。

DS-8201通过在药物和可切割肽之间添加一些亚甲基链进行一系列的优化。海量试验后表明烷基长度从2到4似乎是最好的选择。进一步在连接子部分中添加亲水部分，使得即使在高载药量的情况下，聚集水平也相对较低，在体外也表现出比带有其他连接子的ADC更有效。然后进一步升级，例如ADC Entry 1释放的有效载荷含有一个羟基，因而使分子表现出膜通透性，可能在肿瘤内异质性的情况下具有更高的疗效。同时DS-8201又有一个颠覆性的变化，它的连接子不只满足于稳定不脱落，还朝着追求药效的方向改善。

DAR难题怎么破！所谓DAR，指的是每个抗体上连接的细胞毒药物的数量。DAR是决定精准导弹效果的载弹量。DAR越高意味着携带炸药越多，对癌细胞造成的杀伤力也越大。但是当携带弹药过多时，会使得ADC出现意想不到的风险问题。

DS-8201也遇到这个行业难题，DAR过高时候容易被免疫系统当作异物清除而疗效大打折扣；甚至“弹药”在体内运行中脱落，导致药物出现更高的毒性，而使药物失败。因此，此前设计的大部分ADC的DAR值都在2—4之间。这次DS-8201又一次改变了行业通识，通过前面讲到的连接子的改造，使DS-8201的DAR达到了8，并且在安全性上也得到了保证，我们可以看到在食蟹猴体内的药代动力学曲线是近乎完美的！

五、商业化突破

DS-8201几个经典临床试验结果惊人，从科学性上已经成功，但是如何让全世界的更多的患者，更快的减少疾病带来的痛苦？全球商业化难题又摆在眼前，如何组合全球的优质临床资源和市场资源将DS-8201价值充分发挥？

2019年03月28日，阿斯利康宣布第一三共达成协议，在全球范围内合作开发DS-8201，首付款13.5亿美元，里程碑金55.5亿美元，总金额高达69亿美元！2022年时，德曲妥珠单抗（DS-8201）销售额就达到12.38亿美元。机构预测未来第一三共的德曲妥珠单抗预计将以65亿美元的销售额跃居ADC领域第一位。

截图来源：药融云全球医药交易数据库

总结

回顾在2022年ASCO年会上，当Modi教授分享了DS-8201针对HER2低表达乳腺癌的III期临床研究结果后，在场听众们主动站起来鼓掌并且掌声经久不息，这在充满理性和冷静的专业会议上是极为罕见的。

DS8201的成功是偶然还是必然？从他的历程中，DS8201给我们展现了什么是工匠精神。即使在ADC进入绝望谷的阶段，仍然坚信通过精益求精踏实执着态度突破重重障碍。不盲从不跟风，坚定执着的匠人精神，刻写着ADC药物研发的传奇故事，改写着变乳腺癌的临床分型和治疗标准，或许能为在内卷和人心躁动时代带来些启发。

人生没有白走的路，每一步都算数，星光不负赶路人，终有一天，时间会给你最好的答复。

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