2021年FDA批准的新药解读（二）

截止目前，FDA已经批准40余个新药，我们已经对这些产品完成整理以供广大朋友参考，但鉴于篇幅有限，我们将分三到四个部分分享，本文是第二部分。

7月30日，阿斯利康的I型干扰素受体拮抗剂获得了FDA批准，用于中重度系统性红斑狼疮（SLE）治疗。三项针对中重度红斑狼疮患者（系统性红斑狼疮疾病活动度评分大于6分）设计的随机双盲性临床试验证明了本品的疗效，经过52周的治疗，试验一（NCT01438489）、试验二（NCT02446912）和试验三（NCT02446899）中，本品治疗组大不列颠群岛狼疮评估组指数（BILAG）应答率依次为54.6%、47.1%和47.8%，而对应的安慰剂组仅分别为25.8%、30.2%和31.5%；SLE应答指数（SRI-4）应答率依次为62.8%、49.0%和55.5%，而对应的安慰剂组仅分别为38.8%、43.0%和37.3%，三项试验均达到预设的治疗终点。SLE是一种常见的免疫性疾病，大部分西方国家患病率在万分之三到万分之五之间，但是SLE特效治疗手段缺乏，60年来，仅有本品和belimumab获批用于SLE治疗，EVP预测2026年的销售额可达4.88亿美元。

7月20日，FDA批准了Albireo公司的可逆性回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂，用于进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）引发的瘙痒治疗。PFIC是一种基因突变所致胆汁分泌或排泄障碍所形成的综合征，以皮肤严重瘙痒为特征，是一种罕见病。一项随机双盲，为期24周的临床试验（NCT03566238）验证了本品的疗效。62名1型或2型儿童患者加入了试验，并分别接受安慰剂（n=20）、低剂量Bylvay（n=23）和高剂量Bylvay（n=19）治疗，结果显示三个治疗组抓伤程度评分为0分（无抓伤）或1分（轻微抓伤）的患者比例依次为13.2%、35.4%和30.1%。PFIC是一种罕见的遗传病，每5-10万新生儿中，就有一个该病患者，在儿科胆汁淤积症患者中，10-15% 是由PFIC引起的[ii]。本品是首个获批用于PFIC的IBAT抑制剂，EVP预测2026年的销售额可达2.99亿美元。

7月16日，Kadmon Holdings的Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK2）抑制剂喜获FDA批准，用于慢性移植物抗宿主病(cGVHD)三线治疗。在一项开放标签的临床试验（NCT0364048）中，65名既往经历过2-5线治疗的cGVHD患者接受了本品治疗后，在第7个疗程的第一天，总缓解率为75%，其中部分缓解率和完全缓解率分别为69%和6%。cGVHD是造血干细胞移植（HSCT）后常见而致命的并发症，发生率为30%-70%，cGVHD是移植免疫细胞攻击器官引发的综合征，可导致各个组织纤维化[iii]。据文献报道，北美约有2.2万名HSCT长期幸存者，本品的潜在患者群可达万人，EVP预测2026年的销售额可达8.63亿美元。

7月16日，FDA也批准了赛诺菲的口服硝基咪唑类抗生素，用于一期和二期冈比亚布氏锥虫所致的非洲锥虫病治疗。在一项开放标签的临床试验（NCT01685827）中，394名一期或二期非洲锥虫病患者按2:1的比例分别接受本品或硝呋莫司联合依氟鸟氨酸治疗，18个月后，意向治疗人群（ITT）的治疗成功率分别为91.2%和97.6%。非洲锥虫病又称为非洲睡眠病或嗜睡性脑炎，是一种非常常见的寄生虫感染，部分流行地区患病率高达八成，现有药物治愈率低，不良反应大，本品的获批将为广大非洲患者带来新的治疗选择。尽管本品的市场难以预期，但赛诺菲因为本品得到了一张宝贵的优先审评券，因此对赛诺菲而言，已经稳赚不赔。

7月9日，拜耳的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂喜获批准，用于降低糖尿病所致CKD患者的eGFR （肾小球滤过率估值）持续下降、终末期肾病和心血管死亡与住院风险。在一项名为FIDELIO-DKD的大规模临床试验中，5674名患者分别接受本品或安慰剂治疗，中位随访期达2.6年，结果显示本品治疗组出现肾衰、eGFR 持续下降超过40%或肾死亡的患者比例为17.8%，而安慰剂组为21.1%，达到主要终点。心血管风险方面，本品治疗组出现心血管病死亡、非致命性心梗、中风或心衰住院的患者比例为13.0%，而安慰剂组为14.8%，亦达到了次要终点。由于CKD患者众多，本品的疗效突出，市场潜力巨大，EVP预测2026年的销售额可达8.96亿美元。

6月1日，FDA批准了Scynexis公司的新型抗真菌药，用于治疗患有外阴阴道念珠菌病(VVC)的成年女性和初潮后女童。两项设计相似的随机双盲试验证实了本品的疗效，其中试验一（NCT03734991）调整的意向治疗人群（MITT）由190名接受本品治疗和100名接受安慰剂的VVC 的非妊娠初潮女性组成，试验二则由（NCT03987620）189名接受本品治疗和89名接受安慰剂的女性组成，疗效评估指标为8-14天治疗访视（TOC）和21-29天后期随访中的完全临床应答（症状完全消退）和念珠菌培养结果阴性评估结果。试验一中，本品治疗组TOC中临床完全应答率、后期随访中的临床完全应答率、念珠菌培养阴性率分别为为50.0%，59.5%和59.5%，而安慰剂组分别为28.0%，44.0%和19.0%，达到了预设的治疗终点。试验二的结果与试验类似，治疗组TOC中临床完全应答率、后期随访中的临床完全应答率、念珠菌培养阴性率分别为63.5%，72.5%和58.7%，而安慰剂组分别为44.9%，49.4%和29.2%，也同样达到了预设的治疗终点。由于局部抗真菌药产品销售额鲜有超过10亿美元，EVP预测本品在2026年的销售额可达3.02亿美元。

6月7日，FDA批准了渤健和卫材共同开发的β淀粉样蛋白抗体，用于阿尔茨海默病（AD）治疗。为了获得FDA的批准，本品开展了三项随机双盲的临床试验，其中两项试验入组患者均为3-4级AD患者，在随机接受本品低剂量、高剂量和安慰剂治疗18个月后，再导入剂量双盲的长期治疗试验。获得结果的试验一（NCT 02484547）有1638名患者参与，入组后1:1:1接受了本品低剂量、高剂量和安慰剂治疗，其中488名患者接受了β淀粉样蛋白PET检测，结果显示本品两个治疗组相比安慰剂组的β淀粉样蛋白斑块数均相比安慰剂组下降。另外标记物检测结果显示，本品高剂量治疗组β淀粉样蛋白PET复合标准化摄取值、PET Centiloid值、CSF p-Tau蛋白和CSF t-Tau蛋白浓度分别相比基线下降0.264、60.8、13.19和102.51pg/ml，而安慰剂组依次对于上升0.014、上升3.4、下降2.24pg/ml和33.26pg/ml，相比安慰剂组，本品治疗组临床痴呆评分显著下降，达到主要终点。除了试验一，试验三（NCT01677572）也得到类似的结果。AD是公认的潜在大市场，治疗需求巨大，本品是近20年来，FDA唯一批准的新机制药物，尽管疗效仍存争议，但仍EVP预测2026年的销售额可达39.07亿美元。

6月30日，FDA批准了Jazz pharma的菊欧文氏菌重组门冬酰胺酶，用于大肠杆菌门冬酰胺酶过敏的儿童和成人急性淋巴细胞白血病（ALL）或淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）治疗。在一项开放标签、多队列的临床试验（NCT04145531）中，102名患者接受了本品治疗，疗效的确定是达到和维持最低点血清门冬酰胺酶活性 (NSAA) 高于 0.1 U/mL 水平的患者比例，结果显示，在给予本品后 48 小时NSAA ≥ 0.1 U/mL 的患者比例为 93.6%。肿瘤细胞不能合成氨基酸门冬酰胺，只能依赖宿主细胞提供，门冬酰胺酶可降解门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而生长受限。门冬酰胺酶是ALL的一线疗法，但已经有多个门冬酰胺酶获批上市，而且本品仅用于肠杆菌门冬酰胺酶过敏的患者，市场潜力有限，EVP预测2026年的销售额为0.33亿美元。

Apellis pharms的补体C3抑制剂在5月14日喜获FDA批准，用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者治疗。FDA批准本品是基于一项开放标签、活性对照的临床试验（NCT03500549）的结果。入组患者经过10周的导入期后，1:1分别接受本品或依库珠单抗治疗16周，疗效评价指标为第16周血红蛋白浓度相较基线值的变化，补充疗效评价指标为治疗期间无需输血的患者比例（避免输血率）。结果显示，本品治疗组（n=41）第16周血红蛋白浓度相较基线平均增加2.37 g/dL，而依库珠单抗治疗组（n=39）则下降了1.47 g/dL，避免输血率方面，本品治疗组相比基线值下降136%，而依库珠单抗组则相比基线上升了28%。EVP预测2026年的销售额可达3.09亿美元。

5月21日，FDA加速批准了强生的双特异性抗体，用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。Rybrevant可同时作用于ERGR和MET，是首款针对EGFR外显子20插入突变的特异性疗法。一项开放标签的临床试验（NCT02609776）结果显示，81名转移或转移性EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者接受本品治疗后，客观缓解率为40%，完全缓解率为3.7%，中位持续应答时间（DoR）为11.1个月，63%的患者持续应答时间超过了6个月。在EGFR阳性的NSCLC患者中，外显子20插入突变率为12%，而且对现有的EGFR抑制剂均耐药，本品的获批将告别外显子20插入突变患者只能化疗的历史，EVP预测2026年的销售额可达2.50亿美元。

5月26日，FDA批准了Progenics Pharms的前列腺癌PET（正电子发射断层显像）造影剂，用于前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性的前列腺癌病灶成像，以评估癌症的转移和复发情况。在一项名为OSPREY的临床试验中，268名高危、可能需要进行前列腺根除治性切除术或盆腔淋巴结清扫术的前列腺癌病人，使用本品造影后进行PET/CT扫描，然后三位不知患者病情的独立读取人对成像结果读取分析。268名患者中，252名患者进行了手术并获得了病例学证据，对比读取结果和病理学信息得知，三位读片人的灵敏度分别为39%、28%和38%，特异性分别为96%、98%和95%，阳性预测值分别为77%、81%和72%，阴性预测率分别为84%，81%和83%。另一项名为CONDOR的临床试验入组了208名有复发性前列腺癌生化学证据的患者，使用本品造影后进行PET/CT扫描，然后三位不知患者病情的独立读取人对阳性病灶的位置和数目进行识别，三位读取人的读取结果同样揭示了本品良好的阳性预测率。前列腺癌是美国男性发病率最高的肿瘤之一，治疗需求巨大，然而良好的诊断、监测前列腺癌，有助于对前列腺癌的精准治疗，临床需求巨大，但此前FDA已经批准了类似的产品，本品的市场估值有所下降，EVP预测2026年的销售额可达2.33亿美元。

5月28日，FDA批准了Alkermes公司的抗精神病新药，用于精神分裂症和双相障碍治疗。在一项针对精神分裂症患者设计的临床试验（NCT02634346）中，符合第五版精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）标准的患者被均分三组，分别接受本品、奥氮平和安慰剂治疗4周，主要终点为第四周阳性和阴性症状量表（PANSS）评分相比基线的改变值。结果显示本品治疗组、奥氮平组和安慰剂组的PANSS平均评分分别相比基线下降23.9、22.8和17.5分。相比单方奥氮平，本品对体重的影显著降低，在一项为期24周的临床试验（NCT02694328）中，使用本品治疗的患者平均体重增加了4.2%，而奥氮平组则增加了6.6%。奥氮平是治疗精神分裂症的超级重磅炸弹，本品在奥氮平的基础上添加了阿片受体阻滞制剂，在不改变奥氮平疗效的同时，改善了奥氮平的不良反应，尤其是对体重的影响，EVP预测本品在2026年的销售额为3.80亿美元。

同在5月28日，QED Therap公司的FGFR（成纤维生长因子受体）抑制剂也获得了FDA批准，用于FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)二线治疗。在一项开放标签、单臂设计的临床试验（NCT02150967）中，108名符合入组条件的患者接受了本品治疗，ORR为23%，其中CR和PR分别为1%和22%，中位DoR为5.0个月。胆管癌比较少见，美国每年新确诊患者约为8 000 人，其中15%为FGFR2 基因突变，而且本品作为第三个FGFR抑制剂，市场潜力较为有限，EVP预测2026年的销售额可达2.53亿美元。

本品是FDA在5月28日批准的第三个药物，这是一种KRAS抑制剂，用于携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗。在一项开放标签、单臂设计的临床试验（NCT03600883）中，124名符合入组条件的患者接受了本品治疗，ORR为36%，其中CR和PR分别为2%和35%，中位DoR为10.0个月。KRAS是非常常见的原癌基因之一，64%的胰腺癌、37%的直肠癌和三分之一的NSCLC患者都存在KRAS突变。在全球范围内，KRAS突变的NSCLC比EGFR、ALK更多，但该靶点成药困难，新药开发长期没有实质性突破，本品的获批为后续产品的开发指明了方向，市场潜力方面，EVP预测2026年的销售额可达17.56亿美元。

4月2日，FDA批准了Supernus Pharms开发的去甲肾上腺素再摄取抑制剂Qelbree，用于治疗6-17岁注意力缺陷多动障碍治疗。本品作为一种抗抑郁药应用多年，是老药新用的典型案例，也是首个获批用于ADHD的首个非神经兴奋剂。三项临床试验评估了本品在不同年龄段儿童中的疗效。试验一（NCT03247530）是一项为期6周的随机双盲试验，共计有477名6-11岁的患者入组，其中399名完成了试验。入组患者分别1:1:1接受本品100mg/d、本品200mg/d和安慰剂治疗，主要终点为ADHD评估量表（ADHD-RS-5）得分相比基线值的变化。结果显示100mg和200mg治疗组ADHD-RS-5得分分别相比基线下降了16.6分和17.7分，而安慰剂组仅下降了10.9分。试验二（NCT03247543）是一项为期8周的试验，试验设计与试验一类似，只是治疗组剂量提高到了每日200mg和400mg。该试验共有313名患者入组，其中251名患者完成了试验，治疗结果显示200mg和400mg治疗组ADHD-RS-5得分分别相比基线下降了17.6分和17.5分，而安慰剂组仅下降了11.7分。试验三（NCT03247517）是针对12-17岁患者设计的试验，试验设计几乎与试验二相同，结果也与实验二类似。ADHD是美国的大市场之一，尽管上市产品众多，但本品作为首个非神经兴奋剂，EVP预测2026年的销售额可达2.65亿美元。

4月15日，Mayne Pharma的屈螺酮和雌四醇复方避孕药获得了FDA的批准。在一项单臂设计的前瞻性临床试验（NCT02817841）中，1254名受试者接受本品治疗期间，共经历了12763个风险周期，其中26名受试者接受了妊娠治疗，总体珍珠指数为2.65/100名女性·年。美国有上千万妇女服用避孕药，避孕药是美国典型的大市场之一，但避孕药品类众多，如没有特殊的优势很难突围，本品作为首个含雌四醇的产品，期待有良好的市场表现。

GSK和AnaptysBio联合研发的PD-1单抗在4月22日获得了FDA加速批准，用于经铂化疗后进展且携带有DNA错配修复缺陷（dMMR）的转移性子宫内膜癌治疗。在一项名为GARNET（NCT02715284）的试验中，dMMR阳性实体瘤被分为了多个治疗组，其中71名为经铂化疗后进展的子宫内膜癌患者。经过本品治疗后，ORR为42.3%，其中CR和PR分别为12.7%和29.6%。在时隔4个月之后，GSK再次迎来了喜讯，FDA批准本品用于经治疗后进展或无合适疗法的dMMR阳性实体瘤治疗，而FDA做此决定的依据同样是GARNET试验，209名不分癌种的转移性实体瘤患者接受本品治疗后，ORR为41.6%，其中CR和PR分别为9.1%和32.5%，中位持续缓解时间为34.7个月。本品是FDA批准的第三个PD-1抗体，留给GSK的市场机遇已经不多，况且肿瘤并非GSK的强势领域，EVP预测2026年的销售额可达5.46亿美元。

4月23日，FDA批准了ADC Therap的ADC，用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)三线治疗。本品的大分子部分是一种CD19抗体，小分子部分是一种烷化剂，在一项单臂设计、开放标签的临床试验（NCT03589469）中，145名至少经历过两种全身性治疗方案治疗后复发的DLBCL患者接受了本品治疗，ORR为48.3%，其中CR和PC均为24.1%，中位DOR为10.3个月。DLBCL是最常见的淋巴瘤类型之一，约占非霍奇金淋巴瘤的四分之一，尽管一线治疗的应答率都很理想，但30%-40%的患者会很快进展或复发，治疗需求尚未得到满足，EVP预测2026年的销售额可达10.25亿美元。

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