无需HCN 南方科技大学与武汉大学实现烯烃不对称氢氰化

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学术经纬

2019/07/15

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腈是合成化学中重要的结构单元，通过适当的转化可得到醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他产物。人们熟知的己二腈是一种重要的化工原料，可用于生产聚酰胺纤维的中间体己二胺，进而制备工程塑料尼龙66、尼龙610等。早在20世纪60年代后期，美国杜邦公司便发展了从工业原料1,3-丁二烯出发，在Ni催化剂的作用下与HCN加成大量生产己二胺，年产量超过每年10万吨。

▲己二胺的合成工艺（图片来源：参考资料[1]）

除此之外，手性的腈还是多种药物活性分子的重要药效团，如具有镇痛作用的naproxen、flurbiprofen，用于治疗糖尿病的vildaglitin、anagliptin等。目前合成手性腈的方法主要包括：（1）以烯烃作为原料，在手性Pd或Ni催化剂的作用下进行不对称氢氰化；（2）以醛/酮、胺或相应的亚胺作为原料，在手性过渡金属及有机分子催化剂的作用下发生不对称Strecker反应。然而，以上方法大多需要使用剧毒的HCN作为氰化试剂，或使用TMSCN、氰丙醇等可产生CN-的氰化物参与反应，反应操作及后处理的安全性始终是困扰人们的问题。

▲包含手性腈结构的药物（图片来源：参考资料[1]）

▲以往发展的烯烃不对称氢氰化（图片来源：参考资料[1]）

近日，南方科技大学的张绪穆教授与武汉大学的吕辉教授合作，报道了一种无需使用氰化物便可完成烯烃氢氰化的方法。反应通过烯烃氢甲酰化/醛胺缩合/氮杂Cope消除一系列串联过程，能以高产率、高对映选择性实现等多种不同结构烯烃的不对称氢氰化。这些串联反应能以一锅法完成，相关工作发表在知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

▲无需使用氰化物的烯烃不对称氢氰化（图片来源：参考资料[1]）

整体来看，该工作中构建氰基碳来源于氢甲酰化过程，氮则来源于第二步参与反应的胺，所涉及的三步反应均发展较为成熟，引入氰基的方法难度不大，其难点在于设计不对称的氢氰化反应。

我们来详细分析一下这种方法。反应的第一步涉及Rh催化剂参与的烯烃甲酰化过程，这一转化可高效地在分子中引入醛基官能团，并进一步借此设计甲酰基引导的串联反应。以往人们便通过这种途径设计了烯烃的氢氨甲基化、氢甲酰化/Fischer吲哚合成反应、氢甲酰化/Wittig反应等串联过程。然而，甲酰基引导的不对称串联反应十分具有挑战性。以本文报道的不对称氢氰化为例，完成不对称氢甲酰化后，第二步反应涉及胺对醛的亲核加成，随后脱水缩合形成相应的亚胺。但由于体系呈碱性，这一过程可伴随着形成烯胺的副反应，由此使反应中间体外消旋化。如何避免胺加成后形成烯胺便成为抑制外消旋化的关键。

▲氢甲酰化/醛胺缩合/氮杂Cope消除串联过程可能涉及的反应（图片来源：参考资料[1]）

作者认为，将胺换作相应的肼与手性的醛中间体反应，形成的腙更为稳定，可加速脱水缩合过程，减少外消旋化的趋势。而选择合适的肼对该反应也十分重要，作者发现，1-氨基哌啶（C）可顺利参与反应形成最终产物腈，但其对映选择性并不理想，原因在于第二步脱水缩合时的速率仍不够快，反应中间体发生外消旋化；而1-甲基苯基肼（A）参与反应理论上可以通过形成共轭作用较强的芳基腙进一步加速脱水缩合，避免副反应发生，但形成的腙无法参与第三步氮杂Cope消除，因而无预期产物形成。由此可见，他们仍需要采取其他手段解决这一问题。

▲苯乙烯甲酰化后与不同肼发生反应的效果（图片来源：参考资料[1]）

作者想到在体系中加入其他添加剂来优化该反应，原则上这种物质既需要能加速脱水缩合减少外消旋化，又不能干扰氢甲酰化与氮杂Cope消除其他反应过程。加入合适的Brønsted酸可中和体系的碱性，减少形成烯胺的趋势，并加速脱水缩合。最终他们发现，苯甲酸作为添加剂可以明显提高产物的对映选择性。

▲反应条件的优化（图片来源：参考资料[1]）

该反应对一系列单取代、1,2-二取代以及1,1-二取代的烯烃都具有良好的适用性，还可实现克量级扩大规模的制备，产率和选择性不会受到明显的影响。与此同时，作者还以合成治疗糖尿病的药物vildaglitin、anagliptin为例，从1r出发，通过这一串联过程完成了手性N-叔丁氧羰基-2-氰基吡咯烷(S)-2r重要中间体的合成，体现了该方法在实际应用中的重要价值。