Lynparza：首个治疗同源重组修复缺陷mCRPC延长OS的PARPi

医药

摩熵医药（原药融云）

2020/04/26

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阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（Merck & Co）近日公布了靶向抗癌药Lynparza（利普卓，通用名：olaparib，奥拉帕利片剂）治疗前列腺癌III期PROfound试验的进一步阳性结果。

该研究共入组了387例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者，这些患者的肿瘤中存在同源重组修复基因突变（HRRm），并且先前接受新型激素药物（NHA，例如Xtandi或Zytiga）治疗后病情进展。研究评估了Lynparza相对于标准护理药物Xtandi（enzalutamide，恩杂鲁胺）或Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龙）的疗效和安全性。

试验结果显示，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的一个亚群）的mCRPC患者中，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，Lynparza治疗在关键次要终点——总生存期（OS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。根据该结果，在携带BRCA1/2或ATM基因突变mCRPC患者中，Lynparza是唯一一种与新型激素药物（NHA）相比延长总生存期（OS）的PARP抑制剂。详细数据将在即将召开的医学会议上公布。

值得一提的，PROfound研究是评估一种靶向药物在生物标志物选择的前列腺癌患者群体中获得阳性结果的首个III期研究。2019年8月，该研究达到了主要终点，结果显示：在携带BRCA 1/2或ATM基因突变的mCRPC患者中，Lynparza在主要终点——放射学无进展生存（rPFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。具体而言，在携带BRCA1/2或ATM基因突变的患者中，与接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者相比，接受Lynparza治疗的患者放射学无进展生存期延长一倍（中位rPFS：7.4个月 vs 3.6个月）、疾病进展或死亡风险显著降低66%（HR=0.34[95%CI:0.25-0.47]，p＜0.0001）。

此外，该研究还达到了携带HRRm基因（BRCA 1/2，ATM，CDK12和其他11个HRRm基因）mCRPC患者中的rPFS关键次要终点：在整个HRRm患者群体中，与接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者相比，接受Lynparza治疗的患者放射学无进展生存期显著延长（中位rPFS：5.8个月 vs 3.5个月）、疾病进展或死亡风险显著降低51%（HR=0.49[95%CI:0.38-0.63]，p＜0.0001）。该研究中，Lynparza的安全性和耐受性与之前的临床研究中观察到的一致。

目前，Lynparza的一份补充新药申请（sNDA）正在接受美国FDA的优先审查。该sNDA基于PROfound研究的数据，寻求批准Lynparza用于接受一种新型激素药物（NHA）治疗后病情进展、携带有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复基因突变（HRRm）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。FDA已指定该sNDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年第二季度。

目前，阿斯利康和默沙东还在探索前列腺癌的其他试验，包括正在进行的III期PROpel试验，评估Lynparza作为一种一线疗法联合阿比特龙治疗携带或不携带HRR突变的mCRPC患者。

前列腺癌是男性中第二常见的癌症，据估计，2018年全世界新诊断的前列腺癌患者有130万，且与显著的死亡率相关。前列腺癌的发展通常是由男性性激素（包括睾酮）推动的。在mCRPC患者中，尽管使用雄激素剥夺疗法阻止男性性激素的作用，但前列腺癌仍会生长并扩散到身体的其他部位。

大约10-20%的晚期前列腺癌患者将在五年内发展成CRPC，其中至少84%的男性在CRPC诊断时存在转移。在CRPC诊断时没有转移的男性中，33%可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性的治疗取得了进展，但5年生存率很低，延长生存期仍然是治疗这些男性的关键目标。

大约20-30%的mCRPC患者出现HRR突变。HRR基因可以准确修复正常细胞中受损的DNA。HRR缺陷（HRD）意味着DNA损伤无法修复，并可能导致正常细胞死亡。这在癌细胞中是不同的，HRR途径突变导致细胞异常生长从而导致癌症。HRD是PARP抑制剂的有效靶点，如Lynparza。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DNA损伤修复机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡。

Lynparza（利普卓）：已在中国上市，并被列入国家医保目录

Lynparza是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用肿瘤DNA损伤修复（DDR）通路的缺陷优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了Lynparza治疗存在DNA损伤修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。

Lynparza是全球上市的首个PARP抑制剂，于2014年12月首次获美国FDA批准。截至目前，该药已获全球多个国家批准，用于维持治疗铂敏感复发性卵巢癌（不论BRCA状态如何）。该药在美国、欧盟、日本、中国和其他一些国家被批准作为一线维持疗法，用于含铂化疗后病情缓解的BRCA突变（BRCAm）晚期卵巢癌。此外，在包括美国和日本在内多个国家还被批准用于先前接受过化疗的生殖系BRCAm HER2阴性转移性乳腺癌，在欧盟，该适应症包括局部晚期乳腺癌。此外，Lynparza在美国和其他几个国家被批准用于治疗生殖系BRCAm转移性胰腺癌。目前，Lynparza治疗卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌正在接受其他管辖区域的审查。

阿斯利康与默沙东于2017年7月达成肿瘤学全球战略合作，共同开发和商业化Lynparza及另一种MEK抑制剂selumetinib治疗多种类型肿瘤。在PARP抑制剂范畴，Lynparza拥有最广泛和最先进的临床试验开发项目。目前，双方正在合作，调查Lynparza作为单药疗法以及组合疗法用于广泛类型肿瘤的治疗潜力。

在中国市场，Lynparza（利普卓）于2018年8月获批，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。Lynparza是中国市场首个获批治疗卵巢癌的靶向药物，标志着中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。2019年12月，Lynparza再次获批，用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。受益于中国大力支持医药创新及加速推进临床急需新药审批，Lynparza成为中国首个获批用于卵巢癌一线维持疗法的PARP抑制剂。在2019年11月28日，Lynparza被列入国家医保目录。

原文出处：Lynparza demonstrated overall survival benefit in Phase III PROfound trial for BRCA1/2 or ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer