Opdivo单挑肝癌一线 疗效与索拉非尼不相上下

对于不适于手术切除或局部治疗的晚期肝细胞肝癌（HCC），几乎没有有效的治疗方案。近十年来，索拉非尼一直被认为是晚期肝癌患者的一线治疗标准方案，但是延长生存期和提高耐受性的需求仍未得到满足。

近期一项名为CheckMate 459的研究结果公布，虽然得到阴性结果，但是数据显示与索拉非尼相比，一线纳武利尤单抗（简称O药）治疗的晚期肝癌患者的总体生存率和反应率有所改善，安全性良好，且亚裔和病毒感染患者受益更多。

CheckMate-459是一项III期随机，多中心研究，评估Opdivo与索拉非尼作为无法切除的肝细胞癌患者的一线治疗方案，研究直至疾病进展或毒性无法接受。该试验的主要终点是总生存率，次要终点包括总体反应率，无进展存活率和肿瘤PD-L1表达与功效之间的关系。

实验设计：年龄≥18岁、组织学证实的晚期HCC≥1个可测量的未治疗病灶、ECOG表现状态为0或1、之前没有接受全身治疗。726例患者（其中亚洲患者占了40%）以1：1的比例随机分配接受Opdivo或索拉非尼，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。

结果显示：相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），尽管无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P=0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%（95%CI：54.4%~64.6%），索拉非尼组为55.1%（95%CI：49.8%~60.1%）；24个月的OS发生率分别为36.8%（95%CI：31.8%~41.8%）和33.1%（95%CI：28.3%~38.0%）。

纳武利尤单抗和索拉非尼组OS变化趋势

该研究的主要研究终点OS显示，O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月（16.4个月 vs 14.7个月，P=0.0752），大约在8个月时两条曲线逐渐分开，24个月之后，分开的趋势更加明显。证明O药具有潜在的OS优势。试验虽未达到预设的P值，但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益，意义非凡。

亚组分析显示，对于亚裔患者，O药的OS获益明显优于索拉非尼（HR=0.74，95%CI=0.56-0.98），另外病毒感染（乙肝、丙肝）的患者也可以从O药得到生存获益（HR=0.71，0.77）。这意味着，对于乙肝高发的中国患者，一线用O药治疗的生存获益可能是明显优于索拉非尼，O药或能成为中国肝癌一线"特效药"。

相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高。纳武利尤单抗组中，57例患者（15%）出现客观缓解，其中14例患者（4%）完全缓解，43例患者（12%）部分缓解。索拉非尼组中，26例患者（7%）出现客观缓解，其中5例患者（1%）完全缓解和21例患者（6%）部分缓解。

PD-L1肿瘤表达水平可预测治疗应答率，PD-L1肿瘤表达水平越高，治疗客观缓解的发生风险越低。但是无论PDL1表达如何，O药都能延长中位OS，PDL1阴性（＜1%）的OS对比为16.7 vs 15.2个月，PDL1阳性（≥1%）为16.1 vs 8.6个月。此外，在不同肝炎感染状态、不同血管侵犯和/或肝外扩散以及亚洲与非亚洲区域的亚组中，纳武利尤单抗治疗均有临床获益。

纳武利尤单抗和索拉非尼组治疗中不同PD-L1表达人群中OS变化

安全性方面，O药组的不良反应（AE）比索拉更少。两组3-4级AE发生率分别为22%（O药） vs 49%（索拉），PD1治疗将严重副反应的发生降低了一倍。

HCC的病因和发病机制复杂，迄今尚未找到明确的驱动基因和具有公认的分子分型，没有可靠的生物标志物去筛选可能获益的患者。综上，在一线治疗肝癌的头对头PK中，相比索拉非尼，O药在OS，ORR及CR率都观察到有临床意义的改善，并且亚裔和病毒感染患者受益更加明显。另外，O药还具备安全性更佳，生活质量改善及治疗负担的减轻。O药不失为肝癌一线的免疫治疗开拓先锋。

参考来源：Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-