泰地唑胺、氮杂胞苷和维奈托克联用有望治疗急性骨髓性白血病

急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种相对常见且具有侵袭性的癌症，迄今为止尚无良好的治疗选择。AML是一种成年人最常见的白血病类型，这类疾病起源于造血干细胞。加拿大每年大约有2000人会被诊断为AML，即使患者进行化疗和骨髓移植后，具有特定遗传特质的患者的预期寿命也不足三年。

作为一种促进细胞凋亡的药物，维奈托克（venetoclax）已在治疗这种疾病中显示出一定的前景，维奈托克是一种特异性BCL-2抑制剂，对AML有很好的治疗作用，但是它作为单药或与诸如氮杂胞苷（azacitidine）之类的低甲基化剂（hypomethylating agent, HMA）联用的临床疗效受到固有耐药性（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）的阻碍。

在一项新的研究中，来自加拿大玛嘉烈公主癌症中心、多伦多病童医院和多伦多大学的研究人员通过进行全基因组CRISPR敲除筛选，发现让参与线粒体翻译的基因失活可恢复耐药性AML细胞对维奈托克的敏感性。利用靶向核糖体的抗生素---包括泰地唑胺（tedizolid）和多西环素（doxycycline）---抑制剂线粒体蛋白合成有效地克服了AML的维奈托克耐药性。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Inhibition of mitochondrial translation overcomes venetoclax resistance in AML through activation of the integrated stress response”。

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机理研究表明泰地唑胺和维奈托克均抑制线粒体呼吸，而且维奈托克表现出对电子传递链（ETC）中的复合物I（nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen (NADH) dehydrogenase）的抑制活性。这两种药物协作激活了增强的整合应激反应（integrated stress response, ISR)，这接着会抑制糖酵解能力，从而导致三磷酸腺苷（ATP）耗竭以及随后的细胞死亡。

泰地唑胺和维奈托克联合治疗在抑制植入人类耐药性AML的小鼠的白血病负担方面优于这两种药物中的每种药物的单独使用。在氮杂胞苷和维奈托克联合治疗中添加泰地唑胺可进一步在体内和体外增强对耐药性AML的杀伤力。

这些研究结果表明抑制线粒体翻译是克服维奈托克耐药性的有效方法，并提供了将泰地唑胺、氮杂胞苷和维奈托克结合起来作为AML三联疗法的理论基础。

参考资料：

David Sharon et al. Inhibition of mitochondrial translation overcomes venetoclax resistance in AML through activation of the integrated stress response. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax2863.