深度思考--化学仿制药注射剂过量灌装

化学仿制药灌装生产注射剂

药事纵横

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引言：停杯投箸不能食，拔剑四顾心茫然

由于化学仿制药注射剂过量灌装没有明确的指导原则，近年来针对化学仿制药注射剂过量灌装的发补通知逐年增多，审评老师大体会问（1）过量灌装的合理性，（2）过量灌装的量制定的合理性，（3）并结合临床用法及本品和参比制剂复溶后抽取情况予以说明，审评老师的灵魂三问直击化学仿制药注射剂过量灌装的本质，令对化学仿制药注射剂过量灌装缺乏科学性、合理性研究的药企手足无措。化学仿制药注射剂过量灌装指导原则的缺乏、有指导原则缺无实例解析让药企有种“停杯投箸不能食，拔剑四顾心茫然”之感。

本文依据（1）2020年5月CDE发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中关于过量灌装的阐述“如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。”、（2）2023年9月CDE发布的《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》及本人在实际工作中的实战经验并结合实例对化学仿制药注射剂过量灌装进行较为系统的思考，不当之处还请业内同行予以探讨补充。

1、化学仿制药注射剂过量灌装解析

在对化学仿制药注射剂过量灌装系统思考之前首先需要明确（1）何为过量灌装？（2）影响过量灌装的因素，（3）不科学合理过量灌装的危害，（4）过量灌装的目的，（5）过量灌装制定的依据。

（1）何为过量灌装？

《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》给出了详细的阐述：注射剂的过量灌装是指每个容器中药品的灌装量较标示量适当增加的体积或重量，以确保实际给药剂量满足说明书中规定的用量。

（2）影响过量灌装的因素

由于在临床使用过程中需将注射剂转移出来输注至患者体内，实际给药剂量不可避免的受到包材黏附、药液粘度及输注系统黏附的影响。

（3）不科学合理过量灌装的危害

增加的灌装量使可转移剂量低于标示量：导致患者用药不足，疗效降低。

增加的灌装量使可转移剂量高于标示量：可能会由于明显的药物过量而引起安全性方面的风险，以及给药后药瓶中残留药品过多可能用于第二剂而造成的药品污染、错用等风险。

（4）过量灌装的目的

保证患者实际给药剂量达到说明书中规定的用量。

（5）过量灌装制定的依据

①《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）注射剂的灌装标示装量不大于50ml时，可参考中国药典推荐的易流动液和粘稠液过量灌装量，适当增加装量。

②注射液应照《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）项下装量方法进行检查，每支（瓶）的装量均不得少于其标示装量。

③冻干粉针应照说明书中规定的使用方法进行抽提试验并测定复溶后溶液浓度，保证自制制剂实际可抽取剂量与参比制剂保持一致且不低于标示量。

④《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》：为确保仿制药用法用量与参比制剂的一致性，化学仿制药注射剂的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证，应确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。

综上所述，化学仿制药注射剂的过量灌装宜与参比制剂保持一致，确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量，并符合《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）中关于增加装量及装量检测的要求。

2、参比制剂研究

研发人员应充分调研参比制剂信息，并对多批参比制剂的装量进行详细研究，综合分析参比制剂的过量灌装情况。

（1）注射液

如规格为10ml：50mg的参比制剂，按照《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）项下装量方法进行检查，确定参比制剂装量为10.1ml，绝对装量为10.5ml，装量不少于其标示装量10ml，参比制剂的含量符合质量标准。

自制制剂在制定灌装量时需依据中国药典增加装量，保证自制制剂过量灌装与参比制剂保持一致，确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。

（2）注射用无菌粉末

如规格为0.2g的参比制剂，按照说明书中规定的使用方法进行抽提试验并测定复溶后溶液浓度，确定可抽取体积、总体积，计算出可抽取剂量、总剂量，保证自制制剂实际可抽取剂量与参比制剂保持一致且不低于标示量。

3、仿制药过量灌装的研究

3.1注射液

以仿制的参比制剂规格为10ml：50mg为例，按照“2、参比制剂（1）注射剂”对参比制剂的装量进行了研究。

（1）理论灌装量上下限

理论灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）

理论灌装量上限=标示装量×合理论证的系数+过量体积（ml）

过量体积：根据药典建议过量灌装体积为0.5ml

合理论证系数：①合理论证系数考虑灌装精度的话，灌装精度为±1%，合理论证系数的中间值为1.01，下限1.00，上限1.02，合理论证系数取上限1.02，②合理论证系数考虑含量的话，含量范围是95%-105%，则合理论证系数上限就为1.05，经过分析论证后取系数较大者经计算作为灌装上限。

理论灌装量下限=10ml（标示装量）+0.50ml（过量体积）=10ml +0.50ml =10.50ml

理论灌装量上限=10ml（标示装量）×1.05（合理论证系数）+0.50ml（过量体积） =10.50ml+0.50ml=11.00ml

如果真的以理论灌装量上下限的中间值去进行生产的话，该品种的含量均值会在102.5%附近，还可以接受，但如果以接近灌装量上限灌装的话，再考虑检测误差，含量结果很大可能会超过质量标准105%的规定。

在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，所以选择灌装精度上限作为合理论证系数。

（2）内控灌装量上下限

生产时需考虑生产设备的灌装精度的影响，以保证实际给药剂量不低于标示量，如产品所用生产设备的灌装精度在灌装量10ml时为±1%（生产设备的灌装精度在不同的灌装量是不一样的），即±0.10ml。

内控灌装量下限=10ml（标示装量）+0.50ml（过量体积）+0.00ml（灌装精度下限）=10ml +0.50ml +0.00ml=10.50ml

内控灌装量中间值=10ml（标示装量）+0.50ml（过量体积）+0.10ml（灌装精度中间值）=10ml +0.50ml +0.10ml=10.60ml

在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，即选择灌装精度上限作为合理论证系数。

内控灌装量上限=10ml（标示装量）×1.02（合理论证系数）+0.50ml（过量体积）=10.20ml+0.5ml=10.70ml

（3）小结

该品种灌装量可以设定为理论灌装量范围：10.50ml~11.00ml，内控灌装量范围：10.50ml~10.70ml。

3.2、参比制剂说明书中明确复溶后浓度的情形

以仿制的参比制剂规格为0.2g为例，按照“2、参比制剂（2）注射用无菌粉末”对参比制剂的装量进行了研究。

（1）理论灌装量上下限

总药量下限=复溶后标示浓度（mg/ml）×复溶后总体积

总药量上限=复溶后标示浓度（mg/ml）×合理论证的系数×复溶后总体积

复溶后标示浓度：40mg/ml

复溶后总体积：5.4ml

检测药液实际浓度：39.5mg/ml

理论总药量下限=复溶后标示浓度（mg/ml）×复溶后总体积=40mg/ml×5.4ml=216mg

总药量上限=复溶后标示浓度（mg/ml）×合理论证的系数×复溶后总体积=40mg/ml×1.05×5.4ml=226.8mg

理论灌装量下限=理论总药量下限/产品浓度=216 mg /39.5 mg/ml =5.47ml

理论灌装量上限=理论总药量上限/产品浓度=226.8 mg /39.5mg/ml =5.74ml

这样会与注射液出现同样的问题，如果真的以理论灌装量上下限的中间值去进行生产的话，该品种的含量均值会在102.5%附近，还可以接受，但如果以接近灌装量上限灌装的话，再考虑检测误差，含量结果很大可能会超过质量标准105%的规定。

在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，选择灌装精度上限作为合理论证系数。

（2）内控灌装量上下限

该品种的灌装精度（注意：一般而言，灌装量越低，按百分数计算灌装精度也越低）为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量，则以灌装精度为合理论证系数，取上限1.02。

内控总药量下限=复溶后标示浓度（mg/ml）×复溶总体积=40 mg/ml×5.4ml=216mg

内控总药量上限=复溶后标示浓度（mg/ml）×合理论证系数×复溶总体积=40mg/ml×1.02×5.4ml=220.32mg

内控灌装量下限=总药量下限/产品浓度×灌装精度下限=216 mg /39.5 mg/ml *1.00=5.47ml

内控灌装量上限=总药量上限/产品浓度=220.32mg /39.5 mg/ml =5.58ml

（3）小结

该品种总药量可以设定为理论总药量范围：216mg~226.8mg，内控总药量范围：216mg~220.32mg。

该品种灌装量可以设定为理论灌装量范围：5.47ml~5.74ml，内控灌装量范围：5.47ml~5.58ml。

3.3 参比制剂说明书中未明确复溶后浓度的情形

（1）解析参比制剂

某冻干制剂规格为0.4g，含量为标示量的95%~105%，根据参比制剂说明书的用法，加20ml注射用水将参比制剂进行复溶。

根据参比制剂冻干块状物体积的测定，复溶前药液体积约为5ml。根据参比制剂以上信息确定自制制剂的总药量和灌装量。

（2）自制制剂

配制自制制剂药液浓度80mg/ml，精确灌装5ml，冻干，加入20ml注射用水将自制制剂进行复溶。

检测结果虽然符合质量标准规定的标示量的95%~105%，但自制制剂的可转移剂量明显低于参比制剂，因此需要调整灌装量以保证自制制剂的过量灌装与参比制剂保持一致，确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。

如果检测多批参比制剂可转移剂量均值为408.03mg，绝对剂量均值为422.24mg，自制制剂与参比制剂包材中药液残留一致，可采用

参比制剂可转移剂量均值=自制制剂可转移剂量=408.03mg

参比制剂绝对剂量均值=自制制剂绝对剂量=422.24mg

自制制剂灌装体积=自制制剂绝对剂量/自制制剂药液浓度=422.24mg/ 80mg/ml，灌装体积为5.28ml

在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，例如，该品种的灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量且可转移剂量与参比制剂一致，则以灌装精度为合理论证系数，取下限1.00和上限1.02。

内控灌装量下限=自制制剂灌装体积*灌装精度下限=5.28ml *1.00=5.28ml

内控灌装量上限=自制制剂灌装体积*灌装精度上限=5.28ml *1.02=5.39ml

因此，该品种绝对灌装剂量为422.24mg，该品种内控灌装量范围：5.28ml~5.39ml

4、总结：长风破浪会有时，直挂云帆济沧海

通过对《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》深度思考，结合工作中的实际案例分析包材黏附、制剂本身性质、说明书规定及临床操作，科学、合理的制定化学仿制药注射剂过量灌装及理论、内控的灌装量上下限，希望可以给到同行一些参考。

随着《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》相继发布，关于化学仿制药注射剂过量灌装的研究方法和研究策略逐渐增多，科学、合理的制定化学仿制药注射剂过量灌装，在满足说明书中规定用量的同时减少使用过程中的安全性风险变得可实现。

参考文献

1. 国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020 年 5 月）.

2. 国家食品药品监督管理总局《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》（2023 年9 月）.

3. 《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）；等等

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