癌症“免疫治疗先驱”：陈列平，创立的Nexcure现在如何了？

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

在癌症治疗领域，免疫治疗被称为继手术、化疗之后的第三大革命性突破，并于2013年被Science杂志评为年度十大科学突破之首。其中，以PD-1/PD-L1疗法最为人们所熟知。近年来随着越来越多的企业加入PD-1/PD-L1疗法开发的赛道，竞争压力与日俱增，也使得PD-1/PD-L1单抗逐渐普药化，甚至PD-1/PD-L1双抗也开始崭露头角。可以说肿瘤免疫市场已进入“后PD-1/PD-L1时代”。新药研发如履薄冰，向新药创新者致敬！

在PD-1/PD-L1疗法大放异彩的背后，离不开一位华人科学家的贡献——陈列平。1999年，陈列平教授在Nature Medcine发文报道了B7家族的第三个成员B7-H1（后被改名为PD-L1），一个对免疫反应发挥负调节作用的蛋白；2002年陈列平Nature Medicine再发文，首次证明了B7-H1（PD-L1）途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。这些关键性研究使陈教授在PD-L1（B7-H1）的发现并应用于肿瘤免疫治疗的杰出贡献得到了国际免疫学界与肿瘤学界的认可，奠定了PD-1/PD-L1疗法研究与应用的基础。可以说陈列平是将PD-1/PD-L1疗法从基础研究推向临床应用的先驱。

2018年10月，美国安德森癌症中心的James Allison和日本京都大学的Tasuku Honjo，因“通过抑制免疫负调节机制，发现了新的癌症治疗方法”而获得了当年的诺贝尔生理或医学奖。此次诺奖曾因陈列平的“缺席”而在学术界引起剧烈争议，许多学者为他鸣不平，他本人对此却格外平静，“诺奖只是证明你做了重要工作的一种方式而已，不是唯一方式”。比起诺奖本身，陈列平教授不凡的科研历程或许更能带来一些思考。

1977年，陈列平考入福建医科大学，从此与医学“结缘”，之后在北京协和医学院学习，获得硕士学位。1989年，他从美国Drexel大学博士毕业，并于次年在华盛顿大学从事博士后研究。陈列平曾在一次访谈中表示，对数学的兴趣曾使他理想“成为一名数学老师”，对于学医，他曾说“这是意外”。但就是这次意外，为肿瘤免疫学领域带来了一位不愿随大流的“探索者”。被称为中国原创新药“拓荒者”的鲁先平是陈列平的硕士同学，在协和医学院，二人常被称为“二平”。鲁先平曾回忆道“陈列平到今天一直没有改变的一个特点就是，他不是一个特别愿意说的人，大多数时候比较沉默，但每次一旦开口说话，总是很有意思，发人深省，从读书时候就是这样。这说明他一直在不断地问自己问题，是一个非常善于思考的人，而且很低调。这也是他能够坚持并且走向成功的原因。”

1990年，陈列平进入著名制药公司百时美施贵宝（BMS），从事肿瘤免疫的基础研究。但在世纪交替的那几年，各大药企对小分子药物热情高涨，公司对陈列平的基础研究缺乏耐心，其所在的部门被大幅裁减，留下来的人也只能转向小分子药物，这迫使他最终决定离开。1997年，他加入Mayo Clinic，就是在那里，陈列平发现了B7-H1（PD-L1）分子及其功能，并发现该分子通路在肿瘤免疫逃逸过程中的作用，为后来PD-1/PD-L1的研究与应用奠定了基础。不过当时Mayo相对保守的氛围没能使陈列平在临床上验证这些发现，陈列平因此抱憾离开。

2004年，他进入约翰·霍普金斯大学，那里开放的氛围使得陈列平得以施展拳脚。2006年，陈列平等人开始在约翰·霍普金斯大学医院开展PD-1抗体的首次临床试验，同时他还开发出以PD-L1染色作为生物标记物检测癌症的诊断方法；2012年，PD-1抗体首次临床试验结果发表；2014年，PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗）和Keytruda（帕博利珠单抗）获得FDA批准用于肿瘤临床治疗，揭开了肿瘤免疫治疗新时代。2011年，陈列平进入耶鲁大学，继续开展肿瘤免疫学研究。除了PD-1/PD-L1，他还发现了多种免疫抑制通路或这些通路在疾病治疗中的应用，如B7-H2(ICOSL)、B7-H3、B7-H4、B7-H5/CD28H、PD-1H(VISTA)、TNFRSF19、RELT、LIGHT/HVEM、B7-H2/CD28/CTLA-4(人类)、SALM5/HVEM、FGL1/LAG-3、Siglec-15等。

1990年之后，陈列平几乎是每隔7年都会去新的地方，他不害怕改变，他害怕的是无法做自己喜欢的事情，在科研方面，他始终坚持初心，同时他也是个理想化的人。在一次访谈中，陈列平曾提到“把肿瘤变成慢性病不是我们这些研究人员的目标，这是药厂的目标。我们的终极目标就是要彻底治愈肿瘤。”目前，只有部分肿瘤患者能从PD-1/PD-L1疗法获益，还有许多肿瘤患者对PD-1/PD-L1疗法是没有反应的，但随着不同免疫抑制通路相继被发现，针对各种不同靶点的免疫疗法将不断涌现，这也是陈列平教授一直在做的事情。2015年，陈列平与Michael Richman创立了一家生物技术公司NextCure，通过自己建立的专有平台，专注于下一代免疫疗法的开发。陈列平曾表示“这个名字是我起的，当时我们觉得，在抗PD-1/PD-L1疗法之后，还能开发出其他的免疫疗法，治疗更多的癌症。”

Nextcure是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现和开发first-in-class新型免疫治疗药物，通过恢复免疫系统正常功能，从而治疗癌症和其他免疫相关疾病。公司基于整体来看待免疫系统，而不是针对特定的免疫细胞类型，致力于理解生物学信号通路、细胞间相互作用以及每种相互作用在免疫应答中的功能，专注于对当前疗法没有反应、治疗后癌症仍然进展的患者以及现有疗法无法惠及的患者。2019年5月9日，Nextcure正式在纳斯达克上市，股票代码为NXTC，此次IPO实际发行575万股，每股定价15美元，共募资8625万美元。

Nextcure通过其专有的FIND-IOTM平台(Functional, Integrated, NextCure Discovery in Immuno-Oncology, NextCure的免疫肿瘤学功能整合发现平台)，研究多种免疫细胞，来发现并理解免疫细胞的靶点组成与功能，开发新型免疫治疗药物。FIND-IOTM平台使用专有方法能够对原代免疫细胞、已建立免疫谱系的细胞株的免疫信号通路进行功能检测，旨在识别肿瘤微环境（TME）中，驱动功能性免疫反应的新型细胞表面分子相互作用，鉴定出能被新型免疫治疗药物靶向识别以修复并维持抗肿瘤免疫活性的蛋白质。

该技术平台主要由三个模块组成：一是基因库，又称靶点库，包含了能够编码一系列结构多样的蛋白质分子的基因，这些蛋白质分子镶嵌在细胞表面的质膜，或被分泌到细胞外；第二部分包括免疫细胞和非免疫细胞，统称为应答细胞库，用来评估靶点库的功能效应。其中，免疫应答细胞包括从健康志愿者身上分离的原代免疫细胞和体外培养的各种免疫细胞株，而非免疫应答细胞主要包括肿瘤细胞株；第三部分是应答分析技术，用来检测新发现的靶点是否会抑制或刺激功能性免疫反应。

在公司研发管线中，领头项目是NC318，该药物研发进展备受瞩目，也成了影响公司股价的主要因素之一。NC318是一款靶向Siglec-15(S15)的单克隆抗体，Siglec是一种唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素，在多种肿瘤细胞以及M2巨噬细胞上高表达，M2巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中具有高度免疫抑制性。临床前研究显示，S15可显著抑制T细胞的增殖与抗肿瘤活性，还可促进骨髓细胞的生长与分化，通过产生细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）加剧肿瘤微环境中的免疫抑制性。

NC318的作用机制是阻断S15介导的免疫抑制并恢复免疫系统抗肿瘤活性。通过靶向M2巨噬细胞、S15诱导的骨髓细胞和S15阳性肿瘤细胞，减少与促进肿瘤生长相关的炎性细胞因子，促进T细胞增殖并恢复T细胞功能，最终减少并杀死肿瘤。

值得注意的是，在非小细胞肺癌肿瘤模型中，观察到S15与PD-L1的表达并不重叠，这就意味着那些对PD-1/PD-L1疗法不敏感的肿瘤患者很可能对NC318有反应。目前，有60%~70%的癌症患者对现存的免疫疗法没有反应，S15很有可能是一个独立于PD-1/PD-L1的补充治疗靶点，NC318作为first-in-classS15单抗，将有望为PD-1/PD-L1耐药的肿瘤患者带来新一代免疫治疗“明星药物”。

基于上述发现，2019年5月9日，NextCure在纳斯达克IPO当天，收盘价达到19.90美元，首日涨幅达32%。

2019年11月5日，NextCure提前披露了第四届癌症免疫疗法学会年会（SITC）上将要更新的NC318的1/2期临床数据，数据显示，NC318在多种剂量水平下都显示出良好的耐受性，并显示出较好的抗肿瘤活性。其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）单药治疗队列中，观察到最佳总缓解率（BORR）为29%（2/7），疾病控制率（DCR）达到71%（5/7）。受此消息影响，11月5日当天，NextCure股票暴涨248%，市值超过20亿美元。

然而，新药研发的道路并非一帆风顺，特别是first-in-class药物研发更是充满艰辛。

2020年7月13日，NextCure宣布，基于现有的入组标准和临床反应数据，公司将终止NC318单药治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的临床试验，但治疗头颈癌和三阴性乳腺癌的研究将继续进行。同时，公司还宣布其首席医学官KevinN.Heller已递交辞职申请，将于2020年8月4日正式生效。受此消息影响，NextCure股价盘前大跌20%。加上2020年1月NextCure披露礼来制药因研发战略调整，宣布终止2018年11月与其达成的研发协议。此时，NextCure市值已不足4亿美元。（现任CMO为Han Myint博士，于2021年1月4日上任，拥有Celgene和NexImmune背景）

药融云数据显示，2021年第二季度，NextCure已恢复NC318单药治疗非小细胞肺癌的2期临床试验队列的招募，并将给药方案修改为每周800mg，以增加NC318的整体药物暴露量，并期望在2021年底之前提供NC318单药疗法2期临床数据更新；2021年4月，耶鲁大学开启了NC318联合帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的2期临床试验，预计初步数据将在2022年上半年公布，据披露，该试验投资者为耶鲁大学癌症中心的Roy Herbst博士和Scott Gettinger博士。

NextCure的第二款候选药物是NC410，该药物是一款新型免疫治疗药物，是LAIR-2的融合蛋白，通过模拟天然诱饵效应阻断LAIR-1介导的免疫抑制，以恢复T细胞和树突状细胞的抗肿瘤免疫功能。LAIR-1是一种在T细胞和几种免疫细胞亚群（包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）中表达的免疫抑制受体，其配体胶原蛋白或C1q在肿瘤环境下会高度上调，从而导致免疫抑制。LAIR-2也可结合胶原蛋白或C1q，相比LAIR-1具有更强的亲和力，且不会诱导免疫抑制。

药融云数据显示，NC410于2020年6月开启了针对晚期或转移性实体瘤患者的1/2期临床试验，包括非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌，该开放标签的1期剂量递增试验旨在评估NC410的安全性与耐受性，并确定其药理活性和/或最大耐受剂量。公司在确定2期临床试验的推荐剂量后，将评估NC410在特定肿瘤类型中的疗效。预计将于2021年第四季度公布1期临床试验阶段数据。

NextCure的第三款候选药物，NC762是一款靶向B7-H4的单克隆抗体。B7-H4是B7家族中一个成员，最初于2003年由陈列平在Mayo Clinic的实验室中发现，临床前研究显示，B7-H4可反向调节T细胞免疫反应、抑制细胞因子产生、抑制抗原呈递细胞、促进免疫逃逸，并在肿瘤发生和肿瘤进展中发挥作用，并且B7-H4通常与PD-L1和S15的表达不重叠。

药融云数据显示，公司于2021年第一季度向FDA提交了NC762的IND申请，并于2021年7月开启了NC762在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潜在肿瘤类型患者中的1/2期临床试验。这项开放标签的1期剂量递增试验旨在评估NC762的安全性和耐受性，并确定其药理活性和/或最大耐受剂量。在确定2期临床试验的推荐剂量后，将评估NC762在特定肿瘤类型中的疗效。预计将在2022年年中公布1期临床试验阶段的初始数据。

截至目前，公司尚未从产品销售中获得任何收入，公司的运营资金主要来自公开发行普通股、定向增发优先股，以及根据公司与礼来公司先前达成的协议（已于2020年3月终止）收到的预付费用为运营提供资金。从NextCure成立到2021年9月30日，公司通过定向增发优先股获得了1.644亿美元的总收益。

2021年3月4日，NextCure,Inc.公布2020年全年财务状况，截至2020年12月31日，公司的现金、现金等价物和有价证券（不包括限制性现金）共2.834亿美元，去年同期为3.346亿美元；研发支出为4655.4万美元，去年同期为3421.6万美元，增加的主要原因是负责推进NC318和NC410项目的相关人员数量增加以及临床研究费用增加；一般及行政开支为1704.9万美元，去年同期为961.3万美元，主要是增加了基础设施成本，以及成为一家上市公司满一年；2020年，与礼来公司先前达成的研发协议收入为2237.8万美元，去年同期为634.7万美元；总的来说，公司2020全年净亏损3660.3万美元，去年同期为3373.7万美元，净亏损增多主要原因在于研发支出增加，以及一般及行政开支增加，但大部分被NextCure与礼来公司先前达成协议的递延收入所抵消。

2021年11月4日，NextCure,Inc.公布2021年前三季度财务状况，截至2021年9月30日，公司的现金、现金等价物和有价证券（不包括限制性现金）共2.353亿美元，相比于2020年底减少了4810万美元，主要用于为运营提供资金、购买固定资产以及偿还定期贷款；2021年前三季度研发支出为3793万美元，去年同期为3445万美元，增加的主要原因是临床研究费用增加；一般及行政开支为1577万美元，去年同期为1292万美元，主要是人事相关费用的增加；公司2021年前三季度净亏损5245万美元，去年同期为2114万美元，净亏损增多主要原因在于研发支出增加，以及员工数增加导致的一般及行政开支增加。

此外，根据其目前的研发计划，NextCure预计其持有的现金、现金等价物和有价证券，将能够满足公司的运营和资本支出需求直至2023年下半年。

资本看重的是回报，而新药研发往往路途坎坷。虽然NextCure目前还未实现盈利，但能有想法将研究成果转化为first-in-class免疫疗法的人不可不谓“勇士”。NextCure的特点之一就是联合创始人陈列平教授的学术背景过于强大，市场给予了公司大量的关注和期望，公司股价也随着药物研发进展起起落落。

陈列平曾言“我不会成为一名主流科学家……成为所谓的‘主流’科学家意味着我发现新事物的能力已下降”，他还自称是“孤独的探索者”。三十多年学术生涯，其中的艰辛或许并不比开一家公司所面对的要少，现在“潮水”退去，NextCure股价一度跌到10美元以下，但公司的目标依然丝毫没有变化，除了“明星”NC318，还有其他在研产品也开始推向临床，临床前研究也在进行中，NextCure的未来将如何，我们仍然可以一起期待一下。

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参考资料：

NMPA/CDE；

药融云数据，www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；

相关公司公开披露；

http://nextcure.com/；

Nextcure招股书、2020年财报、2021年第三季度财报；

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/；

https://medicine.yale.edu/immuno/profile/lieping_chen/?tab=bio；

https://ctwac.com/2018/01/10/meet-the-2018-luminary-award-honorees/；

陈列平：插队青年变身癌症治疗领军科学家丨人物丨第一财经；

PD-L1第一发现人陈列平未入国内大奖名单引热议丨BioArt特别报道；

陈列平：杰出科学家的“非主流”人生丨知识分子；

我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平丨咚咚癌友圈；

http://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-announces-closing-public-offering-and-full-exercise；

https://sitc.planion.com/Web.User/AbstractDet?ACCOUNT=SITC&ABSID=12229&CONF=SITC19&ssoOverride=OFF&CKEY=；

http://ir.nextcure.com/static-files/6f58fa04-f1a1-4355-8e0e-bd7a6f0a3457；等等。