“天坑”领域！武田停止一款AD药物研发

而近日Denali与武田公司（Takeda）达成协议停止另一种阿尔茨海默氏症（AD）候选药物DNL-919（ATV：TREM2）的临床开发，该药物是一种抗体转运载体（ATV）可以激活TREM2。TREM2是一种在小胶质细胞中表达的蛋白质，而小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞。TREM2基因的突变与神经炎症和AD风险增加密切相关。DNL-919曾于2022年1月被FDA拒绝进入临床，在Denali调整了I期方案、知情同意书和研究者手册后获得了批准，于7月顺利开展。

在1期研究中，DNL919在临床上具有良好的耐受性，其脑脊液生物标志物已显示出变化，并且没有严重不良事件的发生；然而，在最高测试剂量下观察到中等、可逆的血液学效应，表明对于AD患者群体的治疗窗很窄。Stifel 公司的分析师Paul Matteis援引Denali公司高管的话说，这种影响具体表现为贫血，这可能由TREM2和TfR1结合的产物会引起免疫反应，对转铁蛋白功能产生影响引起的。因此，Denali 和武田今后将重点研究临床前开发中的备用分子，包括最近批准的治疗AD的新药物，探索潜在的联合疗法。

目前Denali专有的药物输送平台技术包括抗体转运载体和酶转运载体，旨在将大分子输送穿过血脑屏障（BBB）。其管线产品旨在治疗阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆症、帕金森氏病、溶酶体贮积症、全身炎症（皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎）、神经退行性疾病（肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症）等疾病。

该公司在溶酶体方向布局了5条研发管线，基于TV技术进展最快的药物，是针对黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征）的DNL310；溶酶体方向的另一款药物DNL151，是一款小分子亮氨酸重复激酶2（LRRK2）抑制剂，也是Denali的明星药物。神经胶质细胞方向布局了1条研发管线，DNL788是一款小分子RIPK1抑制剂，用于治疗阿尔茨海默征、肌肉萎缩性侧面硬化征（ALS）和多发性硬化病（MS）。细胞稳态方向布局了2条研发管线，其中进入研发阶段的产品为DNL343，这是一款小分子药物，旨在通过恢复蛋白质翻译和RNA的代谢来恢复正常的EIF2B功能以减少疾病中发生的细胞稳态障碍。在其他方向上，已经进入临床阶段的产品还包括小分子药物DNL758，主要开发适应症包括皮肤红斑狼疮（CLE）和COVID-19。

武田制药的研发主要集中于五大主营领域：消化系统，罕见病，血液制品，神经科学，肿瘤。

近日，武田也公布了2023年第一季度财报，从治疗领域来看，其胃肠道疾病领域产品2023Q1收入占总收入28%，同比增长3%；罕见病领域收入占总收入18%，同比增长2%。神经领域、肿瘤、血源性产品收入分别占比17%、10%、18%。从具体产品上看，溃疡性结肠炎、克罗恩病治疗药物Entyvio (维得利珠单抗)是武田收入最高的产品，2023Q1销售额达到1920亿日元（+14.1%）。