孤儿药：临床试验成功率有多高？

麻省理工学院（MIT）斯隆商学院Charles E.与Susan T. Harris讲席教授Andrew W. Lo（罗闻全）博士，被誉为“生物金融学”的创始人。罗闻全教授研究团队发表的论文，详细分析了进入1期临床试验的药品到获得监管机构批准的成功率，其中涵盖了孤儿药的相关成功率。

对于医药商、临床研究者和投资人，在做出科学和经济决策时进行评估时，最为看重的，是临床试验成功概率（probability of success，POS）。业内往往依据准确和及时的风险评估结果，审慎配置资源。然而，如果没有最新的POS估计，投入者可能会误判药物开发的风险和价值，导致投入者和患者都失去了机会。

如何了解临床试验特征和结局的准确信息，是估算临床试验成功率面临的最大挑战之一。采集这类数据，成本高昂、耗时，容易出错。之前对临床试验成功率的研究，在几个方面受到数据和数据处理能力的限制。

"九死一生“

近年来引用最多的，是全球最大的行业组织BIO在2016年5月发布的Thomas等的研究：进入临床试验的药物，总体上，成功获得药品监管机构概率为9.6%，可谓“九死一生”。比大众疾病用药开发难度更大的孤儿药，相关的临床试验成功概率究竟有多大？

▲之前由不同团队的相关研究与罗闻全博士团队研究涵盖数据（数据来源：参考资料[9]，药明康德内容团队制图）

采用与前述研究不同的方法，麻省理工学院斯隆商学院博士生Chi Heem Wong、Kien Wei Siah和Charles E.与Susan T. Harris讲席教授Andrew W. Lo（罗闻全）博士，今年4月，在Biostatistics杂志发表论文。罗闻全博士团队（下文称为MIT团队），采用“路径穷尽”法（path-by-path），追踪从一个阶段到下一个阶段的开发路径比例。相比之下，之前公开发表的文献，采用“阶段穷尽”法（phase-by-phase），从观察到的进入下阶段临床试验的随机样本中，估算成功率（POS）。除了提高效率之外，MIT团队所采用的算法，还允许执行以前不可行的计算。例如，生成POS与相关参数的时间序列估计。MIT团队评估总体成功率、完成率（CRs）、进入下阶段临床试验概率，试验持续时间，以及跨不同维度的更细分的测量指标，诸如临床阶段、疾病、组织类型，以及使用生物标志物与否。

作者使用Informa Pharma Intelligence提供的Citeline数据，这是最常用数据源的超集（superset），该数据集结合了来自于Trialtrove的临床试验信息，以及来自于Pharmaprojects的药品批准数据。除了合并多个数据流（包括来自ClinicalTrials.gov等官方来源的补充）之外，Citeline还涵盖了来自机构新闻稿、财报、研究报告和获批药品标签说明等来源的数据，以及来自咨询公司分析师报告的二手来源数据。二手来源数据，对于减少可能由于组织仅报告成功的临床试验而引起的潜在偏倚，尤其重要。特别是对于《2007年FDA修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007）生效之前的报告，该修正案要求，所有临床试验都要通过ClinicalTrials.gov注册和跟踪。这项研究采用的数据库，涵盖了来自美国和美国以外国家和地区的信息。

之前对药物开发成功率的估算，依赖于医药行业建立维护的数据库中相对较小的样本，可能存在潜在的选择偏倚。MIT团队，采用2000年1月1日至2015年10月31日时间段内，来自于Informa Pharma Intelligence的Trialtrove与Pharmaprojects数据库的406,038项条目（entries），对应于上述时间段内的21,143个化合物的185,994项临床试验数据样本，估算总体临床试验成功率和持续时间。作者还计算了多个试验特征的分类估计，包括疾病类型，临床阶段，行业或学术申办方，生物标志物存在与否，先导适应症（lead indication）状态，时间等。在某些方面，这项研究结果，与近年来被广泛引用的统计数据相比，在细节上存在显著差异。例如，该项研究结构表明，肿瘤用药的相关成功率为3.4％，而先前的研究为5.1％。但是，在2012年降至1.7％之后，该比率在2014年和2015年分别提高至2.5％和8.3％。此外，与没有生物标志物的试验相比，在患者选择中使用生物标志物的试验，总体成功率更高。

好过"九死一生“？

2016年5月，BIO依据Thomas等的研究结果发布的报告。该报告分析了2006-2015年间Biomedtracker数据库记录的总共9,985项临床试验与临床试验阶段转换；相关数据涵盖了来自于1,103家公司的7,455项开发计划。结果显示，进入1期临床的药品，最终成功获得药品监管机构批准的概率为9.6%；其中进入1期临床试验的孤儿药，最终成功获得药品监管机构批准的概率为25.3%。

▲2016年公布的Thomas等的研究结果（数据来源：参考资料[8]，药明康德内容团队制图）

MIT团队的研究结果，却与上述结果存在非常显著的差异。

差过"九死一生“

MIT团队的相关研究，所采用的罕见病分类，来自欧盟OrphaNet与美国的NIH GARD。罕见病可能属于任何治疗组，而孤儿药的统计学计算，与其它药品相同。研究结果显示，与其它药品相比，孤儿药开发的成功率显著较低，在研孤儿药项目中，只有6.2%能够最终上市。与其它药品相比，尽管孤儿药的1期临床试验成功率75.9%，高于其它药品的66.4%，但2期成功率为48.8%，低于其它药品58.3%的2期临床成功率；孤儿药3期临床成功率为46.7%，也低于其它药品的59.0%（参见下图）。

数据来源：参考资料[9]，药明康德内容团队制图

▲进入1期临床的孤儿药开发计划成功率（数据来源：参考资料[9]，药明康德内容团队制图）

MIT研究团队的数据表明，超过一半的孤儿药临床试验，集中在肿瘤用药，但肿瘤孤儿药的相关成功率只有1.2%（参见上表）。孤儿药相关的总成功率为6.2%，远低于2016年Thomas等报道的25.3%。研究者认为，出现如此显著的差异的原因，在于之前的相关研究中所涵盖的“罕见病”，只涵盖了非肿瘤罕见病，并采用“阶段穷尽法”。在计算中剔除了所有肿瘤适应症后，研究者估算的孤儿药物临床试验成功率增加到13.6%。

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[9] Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics. 2019 Apr 1;20(2):273-286. doi: 10.1093/biostatistics/kxx069