DMD创新疗法加速冲过终点线；Keytruda三联疗法展现可喜抗癌活性

福音又至！A型血友病创新基因疗法进入3期临床开发

在第61届美国血液学会（ASH）年会上，Sangamo Therapeutics公司和辉瑞（Pfizer）公司联合公布了治疗严重A型血友病的基因疗法SB-525在名为Alta的1/2期临床试验中的中期结果。试验结果表明，所有接受最高剂量SB-525治疗的患者，血液中凝血因子VIII的水平都达到了正常范围。其中两名患者的随访时间达到44周和37周。这一疗法已经进入3期临床注册性研究。

SB-525是一款基于重组AAV6载体的基因疗法。它的设计对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及聚腺苷酸化信号（polyA）和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。

▲SB-525的DNA结构示意图（图片来源：Sangamo公司官网）

在名为Alta的1/2期临床试验中，11名严重血友病患者被分为4组，接受不同剂量的SB-525的治疗。截止到今年10月17日，5名患者接受了剂量为3e13 vg/kg（最高剂量）的基因疗法的治疗。对因子VIII的检测表明，这些患者的因子VIII活性在接受SB-525治疗后5-7周可以达到正常水平。其中两名患者（患者7和8）的因子VIII水平稳定，并且持续了44和37周。

而且，所有接受最高剂量SB-525治疗的患者，在随访期最长达到44周时，没有出现出血事件。而且这一患者群在最初接受预防性因子VIII注射之后，再没有接受过因子VIII替代治疗。

总生存期显著改善！BMS急性髓系白血病新药达到3期终点

百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司在第61届美国血液学会（ASH）年会上宣布，其CC-486作为维持疗法，在治疗急性髓系白血病（AML）患者的3期关键性试验QUAZAR AML-001中，与安慰剂相比，使患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）达到统计学和临床意义上的显著改善。基于QUAZAR AML-001试验的积极结果，百时美施贵宝计划于2020年上半年递交CC-486的新药申请（NDA）。

CC-486是一种DNA甲基转移酶抑制剂（DNMT inhibitor），它能够在表观遗传学水平改变基因的表达，起到抑制癌细胞增殖的作用。除了在治疗AML患者的临床试验中得到应用，CC-486也在2期临床试验中治疗T细胞淋巴瘤患者，以及在2期和3期试验中治疗骨髓增生异常综合症（MDS）患者。

▲与安慰剂相比，CC-486显著改善AML患者的OS（图片来源：BMS官网）

名为QUAZAR AML-001的研究是一项随机、双盲、含安慰剂对照组的3期试验。参与该试验的患者患有中/低风险的AML，已在接受强力诱导化疗后达到首次完全缓解（CR）或完全缓解兼不完全血细胞计数缓解（CRi）。试验结果显示，在中位随访时间为41.2个月时，与安慰剂相比，CC-486治疗组中患者的OS得到显著改善，CC-486组患者的中位OS为24.7个月，而安慰剂组为14.8个月，达到试验的主要终点。治疗组中患者的中位RFS为10.2个月，而安慰剂组为4.8个月。此外，治疗期间，CC-486组患者的健康相关生活质量（HRQoL）评分较基线时也得以保持，达到试验的关键性次要终点。

难治型乳腺癌疾病控制率97.3%！重磅ADC疗法达到临床主要终点

阿斯利康和第一三共（Daiichi Sankyo）公司联合宣布，双方共同开发的抗体偶联药物（ADC）[fam-] trastuzumab deruxtecan（DS-8201），在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性2期试验DESTINY-Breast01中，达到主要研究终点。新闻稿指出，DS-8201有潜力成为接受过至少两种前期HER2靶向疗法的乳腺癌患者的新疗法。

DS-8201是靶向HER2的创新ADC，它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果。2017年，这款ADC被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。今年10月，美国FDA已接受DS-8201的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。

▲DS-8201显著缩小患者肿瘤的大小（图片来源：NEJM）

名为DESTINY-Breast01的研究是一项关键性2期临床研究，参与该试验的184名患者平均接受过6种前期疗法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等。试验结果显示，接受DS-8201治疗的患者达到60.9%的客观缓解率（ORR），和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。

冲过终点线！DMD创新疗法获FDA加速批准

美国FDA宣布，加速批准Sarepta Therapeutics公司的Vyondys 53（golodirsen）上市，治疗适于使用外显子53跳跃（exon 53 skipping）治疗的杜兴氏肌营养不良症（DMD）患者。这些患者大约占DMD患者总数的8%。

▲通过外显子跳跃可以治疗大部分DMD患者（图片来源：Sarepta官网）

Vyondys 53是Sarepta开发的一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。这款疗法获得FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格和优先审评资格。它的获批让Sarepta公司获得一张罕见儿童疾病优先审评券（rare pediatric disease priority review voucher）。

Vyondys 53的疗效在一项包括两部分的临床研究中得到评估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治疗，4名接受安慰剂治疗。第二部分为开放标签试验，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在这项研究中，接受≥48周治疗后，患者平均肌萎缩蛋白水平从正常水平的0.1%（基线）提高到正常水平的1.02%。

Vyondys 53的加速批准是基于接受治疗的患者骨骼肌中的肌萎缩蛋白水平升高的替代终点。FDA认为，申请中肌萎缩蛋白水平升高有可能合理预测DMD患者的临床效益。目前，这一疗法的临床效益还未得到确认。作为加速批准的一部分，FDA要求Sarepta公司进行临床试验，验证这一疗法的临床效益。目前正在进行的临床研究将评估Vyondys 53能否提高DMD患者的运动功能。如果临床试验不能够证实临床效益，FDA可能收回对这一药物的批准。

“无惧”KRAS突变！Keytruda单药治疗NSCLC彰显“功力”

默沙东（MSD）宣布，抗PD-1疗法Keytruda作为单药一线治疗PD-L1阳性肿瘤（TPS≥1%）的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，无论患者KRAS突变状态如何，均能改善总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。这些结果是基于对关键性3期KEYNOTE-042试验数据的探索性分析。

探索性分析的目的是评估KRAS突变人群的患病率及其与KEYNOTE-042试验中疗效的相关性。在入组KEYNOTE-042且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的1274例初治转移性非鳞状NSCLC患者中，301例患者具有KRAS可评价数据：其中，232名患者无任何KRAS突变，69名患者携带KRAS突变，29名患者携带KRAS G12C突变。

▲这一探索性分析的其它疗效结果（图片来源：默沙东公司官网）

这项探索性分析的结果显示，与化疗相比，Keytruda使携带任何KRAS突变的患者死亡风险降低58%（HR=0.42 [95%CI，0.22-0.81]），使携带KRAS G12C突变患者的死亡风险降低72%（HR=0.28 [95%CI，0.09-0.86]）。Keytruda的安全性与之前报告的转移性NSCLC患者研究中观察到的结果一致。

套细胞淋巴瘤又添“强敌”！Kite第二款CAR-T疗法递交上市申请

吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite公司宣布，其靶向CD19的CAR-T疗法KTE-X19，在治疗复发/难治型套细胞淋巴瘤（MCL）患者的试验中，使67%的患者在接受1次治疗后达到完全缓解。Kite已向美国FDA递交了该疗法的生物制品许可申请（BLA）。新闻稿指出，如果获批，KTE-X19将成为治疗MCL患者的首款CAR-T疗法。

KTE-X19是一款靶向CD19的自体CAR-T疗法。它使用了包含T细胞筛选和淋巴细胞富集的XLP制造工艺。对于某些有循环淋巴母细胞迹象的B细胞恶性肿瘤来说，淋巴细胞富集是CAR-T疗法制造的必要步骤。目前，KTE-X19正在1/2期临床试验中治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，和MCL。KTE-X19曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和EMA授予的PRIME药品认定。

▲KTE-X19的研发管线及进展（图片来源：Kite官网）

此次BLA的递交是基于一项名为ZUMA-2的2期临床研究积极数据。参加该试验的MCL患者已经接受过5种前期治疗，包括化疗、抗CD20单克隆抗体疗法、BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib，但患者产生耐药性或疾病复发。试验结果表明，在60名可以评估疗效的MCL患者中，患者疾病的总缓解率（ORR）达到93%，其中67%达到完全缓解（CR）。在中位随访时间为12.3个月时，57%的患者缓解仍然得到维持。在最初接受治疗的28名患者（随访时间至少为24个月）中，43%的患者仍然活着，并处于持续缓解状态，无需接受其它疗法。12个月无进展生存率和总生存率估算分别为61%和83%。

疾病控制率77%！Keytruda三联疗法展现可喜抗癌活性

BioLineRx公司在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上公布了该公司开发的BL-8040与PD-1抗体Keytruda，以及化疗联用，治疗转移性胰腺癌患者的2a期临床试验结果。BL-8040是一款靶向趋化因子受体CXCR4的多肽类拮抗剂。试验结果表明，这一组合疗法在经治转移性胰腺癌患者中表现出可喜的抗癌活性。

BL-8040是一款具有“best-in-class”特性的CXCR4反向激动剂。CXCR4是在多种人类癌症中高度表达的趋向因子受体，它的高度表达与患者预后不良相关。临床前和临床期研究表明，通过抑制CXCR4的功能，BL-8040能够影响免疫细胞运输、效应T细胞的肿瘤浸润，以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”。

▲BL-8040的作用机制（图片来源：BioLineRx公司官网]）

在名为COMAT/KEYNOTE-202的2a期临床试验中，截止到今年12月5日，总计36名患者参与了这一临床试验。这些患者患有4期（Stage IV）转移性胰腺癌，而且在经过一线化疗后疾病继续进展。试验数据表明，在能够接受疗效评估的22名患者中，7名达到部分缓解（PR），10名患者达到稳定疾病（SD），总缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为77%。这一数值优于目前的二线标准化疗（ORR为17%，DCR为52%）。

在治疗过程中，5名处于稳定疾病状态的患者随着治疗的持续进行转为部分缓解，显示了这一组合的持久效果。在7名获得部分缓解的患者中，5名仍然在接受治疗，最长治疗时间超过330天。