随着全球制药企业研发投入持续加码以及国内外药审提速，全球医药市场竞争愈加激烈。企业对新药研发投入不断增加、促进新的药物靶点及治疗方式不断被发现和应用，创新药研发出现新的市场机会。
在热门研发药物靶点上，目前存在着赛道拥挤、竞争激烈、同质化严重等现象。近年来，PD-1成为了国内外创新药市场追逐的热点。除此之外，全球创新药研发领域还有哪些热门靶点呢？
通过药融云（https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）全球药物研发数据库统计分析，可以看到全球创新药热门靶点排名以及各靶点处于不同研发阶段的药品数量。对在研药物靶点情况及研究阶段进行分析，可以更为深入地理解在研药物的开发策略和未来研发的创新方向。
全球创新药热门靶点TOP20盘点
图片来源：药融云全球药物研发数据库
据药融云全球药物研发数据库显示，当前全球创新药研发领域排名前二十名的热门靶点依次为：EGFR、HER2、Insulin、CD3、Aβ、Calcium channel、PD-L1、CD19、COVID19 Spike glycoprotein、AR、VEGFR、GLP-1R、DRD2、NMDAR、bacterial DNA gyrase、PD-1、VGSC、ER、COX-2、TOP2。
其中，针对表皮生长因子受体（EGFR）的创新药数量总计594个，处于药物发现阶段的45个，临床前135个，申报临床3个，临床3个，I期临床60个，II期临床60个，III期临床11个，申请上市6个，批准上市29个，研究终止45个，研究暂停4个，无后续进展报道193个。
针对人表皮生长因子受体2（HER2）的创新药数量总计475个，处于药物发现阶段的29个，临床前133个，申报临床3个，I期临床58个，II期临床42个，III期临床13个，申请上市2个，批准上市15个，研究终止38个，研究暂停1个，无后续进展报道141个。
针对胰岛素（Insulin）的创新药数量总计436个，处于药物发现阶段的23个，临床前26个，I期临床19个，II期临床16个，III期临床15个，申请上市2个，批准上市28个，研究终止77个，研究暂停2个，无后续进展报道206个，撤市1个，对外授权1个。
全球创新药热门靶点TOP1——EGFR
EGFR位居热门靶点榜首，表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，又被称为ErbB-1或HER1，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族一员。从结构上来看，EGFR蛋白可以分为三个部分，分别是配体结合区域、酪氨酸激酶活性区域以及锚定于细胞膜上的跨膜结构。当配体与受体EGFR相结合后，EGFR能够发挥其激酶活性，激活配体酪氨酸残基上的磷酸化修饰，从而进一步将激活下游的信号通路，来发挥对应的生理功能。（相关阅读：《肺癌热门靶点EGFR-TKI：迭代“三代同堂”，造就百亿级潜力市场！》）
该家族的其他成员还包括ErbB-1（EGFR）、ErbB-2（HER2/neu）、ErbB-3（HER3）和ErbB-4 （HER4）。这些家族成员的过度表达、突变或者与之结合的配体的高度表达，都会导致一些肿瘤疾病的产生，如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌等。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用，因此靶向EGFR药物也成为肿瘤治疗的热点。
通过药融云数据，针对全球EGFR靶点各适应症的药品数量进行TOP10统计排名，癌症的创新药研发数量为398个，位居第一；其次分别是乳腺肿瘤190个，实体瘤134个，非小细胞肺癌119个，晚期实体瘤95个，转移性乳腺癌85个，转移性非小细胞肺癌83个，胃肿瘤57个，转移性肺癌48个，胶质母细胞瘤47个。
EGFR靶点不同适应症药品数量排名
图片来源：药融云全球药物研发数据库
目前以EGFR为靶点治疗肿瘤的药物主要为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和EGFR单克隆抗体，我国现阶段EGFR靶向药物研发主要集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂，已经有三代的发展历程。
第一代EGFR-TKI代表药物有阿斯利康的吉非替尼（Gefltinib）、罗氏的厄洛替尼（Erlotinib）、贝达药业的埃克替尼（Icotinib）。第一代 EGFR 酪氨酸激酶可逆性抑制剂，属于苯胺基喹唑啉类，可竞争性地抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶活化区域位点的结合，从而阻断下游的蛋白激酶 B(PKB/AKT)、STAT 通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAKP)激活途径，阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号转导通路。采用第一代 EGFR-TKI 治疗后的大部分肺癌患者会在治疗后 1 年左右出现耐药，T790M 突变出现在约 49%~63%获得性耐药患者的组织标本中，被认为是第一代TKI 耐药的最主要原因。
吉非替尼国内医院端历年销售趋势
厄洛替尼国内医院端历年销售趋势
埃克替尼国内医院端历年销售趋势
图片来源：药融云全国医院销售数据库
第二代EGFR-TKI与第一代不同的是其与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，同时也是泛HER抑制剂，可以同时抑制 EGFR、HER-2和HER-4三种受体磷酸化及其后续的激酶活性。与第一代TKI 相比，第二代TKI具有作用靶点多，不良反应强的特点，这也奠定了其临床获益比第一代 TKI 更显著的大趋势，同时也面临患者耐受性差的难题。代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼（Afatinib）、辉瑞的达可替尼（Dacomitinib）。
第三代EGFR-TKI主要通过与酪氨酸激酶结合域 Cys797 形成共价键结合而抑制信号通路的传导，避开T790M。第三代TKIs克服了T790M突变导致的耐药性且耐受性良好。代表药物有阿斯利康的奥希替尼（Osimertinib）、豪森药业的阿美替尼（Almonertinib）、艾森医药的艾维替尼（Avitinib）、艾力斯医药的伏美替尼（Furmonertinib）。
目前已涌现出了第四代EGFR抑制剂，例如正大天晴的第四代EGFR抑制剂TQB3804已正在中国晚期恶性肿瘤患者中开展剂量递增及扩展的临床研究。
全球创新药热门靶点TOP2——HER2
人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是上面讲到的EGFR。HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。(相关阅读：《HER2靶向药物：罗氏制药曲妥珠单抗首当其冲，占据市场主导地位》)
HER2在正常成年人机体组织中低表达或不表达，而在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌、前列腺癌等多个肿瘤中会有扩增/过度表达。另外，在临床上HER2的表达与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关性。这两个特性让HER2成为了一个理想的特异性肿瘤治疗靶点和监测/预后标志物。
HER2靶点不同适应症药品数量排名
图片来源：药融云全球药物研发数据库
近年来靶向HER2的技术不断发展，包括“改良版”的HER2单克隆抗体，靶向HER2的双特异性抗体，以及靶向HER2的多种抗体偶联药物。它们有望有效靶向HER2表达水平不高的肿瘤细胞，从而扩展可以治疗的患者范围。
目前HER2靶向药物主要分为单抗、小分子靶向抑制剂和ADC药物：
（1）单克隆抗体通过与 HER2 受体结合，阻止 HER2 二聚体形成或进行免疫应答抑制 HER2 的分解，最终破坏下游信号通路。
（2）小分子酪氨酸激酶抑制剂通过与 HER2 胞内酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。
（3）ADC机制与 HER2 胞外结构结合形成复合体后，诱发细胞内吞，使药物发挥作用。
HER2靶向药物上市时间轴
其中，曲妥珠单抗是全球第一款靶向HER2蛋白的人源化单克隆抗体药物；拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。
拉帕替尼（英文名：Tykerb泰立莎；通用名：甲苯磺酸拉帕替尼片，简称：拉帕替尼），由英国葛兰素史克公司研发，是一种口服的针对HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制人类表皮生长因子受体-1和人类表皮生长因子受体-2酪氨酸肌酶活性。
2007年3月，拉帕替尼经优先审评通道获FDA批准上市，主要与卡培他滨联用治疗HER2过表达，且既往接受一种蒽环类、一种紫杉烷和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者；或与来曲唑联用治疗雌激素受体阳性、HER2过表达，且适合激素治疗的绝经后转移性乳腺癌患者。2013年1月由葛兰素史克公司在我国进口上市，商品名为“泰立沙”。
曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗是由罗氏研发。资料显示，在2020年全球药品销售额TOP100中，罗氏制药的曲妥珠单抗以39.78亿美元（折合人民币274亿）位居第25位。而据药融云全国医院销售数据显示，在国内医院销售端，曲妥珠单抗2020年医院销售额为43.39亿元，2021年同比增长24.73%，销售额达到54.13亿元。
曲妥珠单抗全国医院历年销售趋势
图片来源：药融云全国医院销售数据库
恩美曲妥珠单抗，分别于 2013 年、2020 年在美国、中国获批上市，是一种靶向HER2的抗体－药物偶联物（ADC），也是中国第一个HER2靶向ADC产品，填补了我国新辅助治疗后 non-pCR HER2 阳性乳腺癌患者的治疗空白。
值得一提的是，2021年8月14日，复宏汉霖的注射用曲妥珠单抗生物类似药获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。据复宏汉霖生物公布的2021年上半年财报显示，曲妥珠单抗（商品名：汉曲优）2021年上半年总收入约为3.253亿元（来自于欧洲市场），为复宏汉霖2021年上半年贡献了超过50%的营业收入。
全球创新药热门靶点TOP3——Insulin
胰岛素（Insulin）是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素，是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。
1922年1月胰岛素首次被应用于一位濒死的14岁小男孩，至今已达百年历史。在1982年礼来划时代的基因重组人胰岛素商业化销售后，动物胰岛素逐步退出历史舞台，直到2006年被美国FDA停止使用。1996年之后，第三代胰岛素类似物陆续上市，至今也有二十多年的历史。
早期胰岛素作用时间短，患者需每日多次注射，给患者带来了不便和痛苦。1936年，长效胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）诞生，人们在胰岛素加入过量的鱼精蛋白和过量的锌使制剂保持稳定。皮下注射后3-4h发挥作用，8-10h效应最强，降糖效果可维持长达20h。
诺和诺德Icodec胰岛素注射液国内I期临床试验已完成
图片来源：药融云中国临床试验数据库
1982年，首款重组人胰岛素上市。新一代胰岛素克服了动物胰岛素免疫原性高、过敏反应严重、注射部位脂肪萎缩等不良反应。目前应用较普遍的重组人胰岛素包括短效、中效以及预混人胰岛素3种。
1946年，性质更为稳定的中效胰岛素——中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）研制成功，NPH是胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合而制成的基础胰岛素，注射后2.5-3.0h起效，高峰时间5-7h，可持续13-16h，每天注射两次可以基本覆盖全天基础胰岛素需求。
1996年，首款速效人胰岛素类似物上市。目前，速效胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素以及谷赖胰岛素3种主要类型。
赖脯胰岛素—国内药品审评历年趋势
赖脯胰岛素—国内申报药品数量排名
图片来源：药融云中国药品审评数据库
2000年，首款长效胰岛素类似物上市。目前，常见长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。2013年以前，甘精胰岛素（来得时®）一直是最畅销的长效胰岛素。作为全球首个长效基础胰岛素类似物，来得时在糖尿病市场称霸多年，年销售额高达80亿美元。
诺和诺德是目前全球最大、产品最全的胰岛素制造商，囊括了速效、长效胰岛素制剂等。通过药融云全国医院销售数据可以看到，在国内胰岛素市场，位居榜首的诺和诺德2021年全国医院销售额达到91.01亿元，占据一半市场份额，超出位居第二的赛诺菲销售额近三倍。
2021年全国医院端胰岛素企业销售额排名
图片来源：药融云全国医院销售数据库
国内胰岛素代表企业也很多，比如二代胰岛素老牌的通化东宝，三代胰岛素有甘李药业，其他还有联邦制药、万邦生化等企业。
甘李药业医院端胰岛素历年销售趋势
通化东宝医院端胰岛素历年销售趋势
图片来源：药融云全国医院销售数据库
虽然大多数的胰岛素及其类似物注射液已被设计成预填充注射笔，大大改善了患者的使用体验，但是长期皮下注射常伴随疼痛、局部组织坏死、感染及神经损伤等不良反应。因此，更优化的给药方式仍然是未来的研究方向。
而现如今，国内胰岛素企业如雨后春笋，科技实力正在从量的积累迈向质的飞跃，相信越来越多的中国制药企业奔跑在赶超世界先进水平的赛道上。
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