2022年全球创新药热门靶点TOP20盘点！TOP3靶点解析！

靶点创新药

摩熵医药（原药融云）

2022/07/05

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随着全球制药企业研发投入持续加码以及国内外药审提速，全球医药市场竞争愈加激烈。企业对新药研发投入不断增加、促进新的药物靶点及治疗方式不断被发现和应用，创新药研发出现新的市场机会。

在热门研发药物靶点上，目前存在着赛道拥挤、竞争激烈、同质化严重等现象。近年来，PD-1成为了国内外创新药市场追逐的热点。除此之外，全球创新药研发领域还有哪些热门靶点呢？

通过药融云（https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）全球药物研发数据库统计分析，可以看到全球创新药热门靶点排名以及各靶点处于不同研发阶段的药品数量。对在研药物靶点情况及研究阶段进行分析，可以更为深入地理解在研药物的开发策略和未来研发的创新方向。

全球创新药热门靶点TOP20盘点

图片来源：药融云全球药物研发数据库

据药融云全球药物研发数据库显示，当前全球创新药研发领域排名前二十名的热门靶点依次为：EGFR、HER2、Insulin、CD3、Aβ、Calcium channel、PD-L1、CD19、COVID19 Spike glycoprotein、AR、VEGFR、GLP-1R、DRD2、NMDAR、bacterial DNA gyrase、PD-1、VGSC、ER、COX-2、TOP2。

其中，针对表皮生长因子受体（EGFR）的创新药数量总计594个，处于药物发现阶段的45个，临床前135个，申报临床3个，临床3个，I期临床60个，II期临床60个，III期临床11个，申请上市6个，批准上市29个，研究终止45个，研究暂停4个，无后续进展报道193个。

针对人表皮生长因子受体2（HER2）的创新药数量总计475个，处于药物发现阶段的29个，临床前133个，申报临床3个，I期临床58个，II期临床42个，III期临床13个，申请上市2个，批准上市15个，研究终止38个，研究暂停1个，无后续进展报道141个。

针对胰岛素（Insulin）的创新药数量总计436个，处于药物发现阶段的23个，临床前26个，I期临床19个，II期临床16个，III期临床15个，申请上市2个，批准上市28个，研究终止77个，研究暂停2个，无后续进展报道206个，撤市1个，对外授权1个。

全球创新药热门靶点TOP1——EGFR

EGFR位居热门靶点榜首，表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，又被称为ErbB-1或HER1，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族一员。从结构上来看，EGFR蛋白可以分为三个部分，分别是配体结合区域、酪氨酸激酶活性区域以及锚定于细胞膜上的跨膜结构。当配体与受体EGFR相结合后，EGFR能够发挥其激酶活性，激活配体酪氨酸残基上的磷酸化修饰，从而进一步将激活下游的信号通路，来发挥对应的生理功能。（相关阅读：《肺癌热门靶点EGFR-TKI：迭代“三代同堂”，造就百亿级潜力市场！》）

该家族的其他成员还包括ErbB-1（EGFR）、ErbB-2（HER2/neu）、ErbB-3（HER3）和ErbB-4 （HER4）。这些家族成员的过度表达、突变或者与之结合的配体的高度表达，都会导致一些肿瘤疾病的产生，如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌等。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用，因此靶向EGFR药物也成为肿瘤治疗的热点。

通过药融云数据，针对全球EGFR靶点各适应症的药品数量进行TOP10统计排名，癌症的创新药研发数量为398个，位居第一；其次分别是乳腺肿瘤190个，实体瘤134个，非小细胞肺癌119个，晚期实体瘤95个，转移性乳腺癌85个，转移性非小细胞肺癌83个，胃肿瘤57个，转移性肺癌48个，胶质母细胞瘤47个。

EGFR靶点不同适应症药品数量排名

图片来源：药融云全球药物研发数据库

目前以EGFR为靶点治疗肿瘤的药物主要为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和EGFR单克隆抗体，我国现阶段EGFR靶向药物研发主要集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂，已经有三代的发展历程。

第一代EGFR-TKI代表药物有阿斯利康的吉非替尼（Gefltinib）、罗氏的厄洛替尼（Erlotinib）、贝达药业的埃克替尼（Icotinib）。第一代 EGFR 酪氨酸激酶可逆性抑制剂，属于苯胺基喹唑啉类，可竞争性地抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶活化区域位点的结合，从而阻断下游的蛋白激酶 B(PKB/AKT)、STAT 通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAKP)激活途径，阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号转导通路。采用第一代 EGFR-TKI 治疗后的大部分肺癌患者会在治疗后 1 年左右出现耐药，T790M 突变出现在约 49%~63%获得性耐药患者的组织标本中，被认为是第一代TKI 耐药的最主要原因。

吉非替尼国内医院端历年销售趋势

厄洛替尼国内医院端历年销售趋势

埃克替尼国内医院端历年销售趋势

图片来源：药融云全国医院销售数据库

第二代EGFR-TKI与第一代不同的是其与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，同时也是泛HER抑制剂，可以同时抑制 EGFR、HER-2和HER-4三种受体磷酸化及其后续的激酶活性。与第一代TKI 相比，第二代TKI具有作用靶点多，不良反应强的特点，这也奠定了其临床获益比第一代 TKI 更显著的大趋势，同时也面临患者耐受性差的难题。代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼（Afatinib）、辉瑞的达可替尼（Dacomitinib）。

第三代EGFR-TKI主要通过与酪氨酸激酶结合域 Cys797 形成共价键结合而抑制信号通路的传导，避开T790M。第三代TKIs克服了T790M突变导致的耐药性且耐受性良好。代表药物有阿斯利康的奥希替尼（Osimertinib）、豪森药业的阿美替尼（Almonertinib）、艾森医药的艾维替尼（Avitinib）、艾力斯医药的伏美替尼（Furmonertinib）。

目前已涌现出了第四代EGFR抑制剂，例如正大天晴的第四代EGFR抑制剂TQB3804已正在中国晚期恶性肿瘤患者中开展剂量递增及扩展的临床研究。

全球创新药热门靶点TOP2——HER2

人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是上面讲到的EGFR。HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。(相关阅读：《HER2靶向药物：罗氏制药曲妥珠单抗首当其冲，占据市场主导地位》)

HER2在正常成年人机体组织中低表达或不表达，而在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌、前列腺癌等多个肿瘤中会有扩增/过度表达。另外，在临床上HER2的表达与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关性。这两个特性让HER2成为了一个理想的特异性肿瘤治疗靶点和监测/预后标志物。

HER2靶点不同适应症药品数量排名

图片来源：药融云全球药物研发数据库

近年来靶向HER2的技术不断发展，包括“改良版”的HER2单克隆抗体，靶向HER2的双特异性抗体，以及靶向HER2的多种抗体偶联药物。它们有望有效靶向HER2表达水平不高的肿瘤细胞，从而扩展可以治疗的患者范围。

目前HER2靶向药物主要分为单抗、小分子靶向抑制剂和ADC药物：

（1）单克隆抗体通过与 HER2 受体结合，阻止 HER2 二聚体形成或进行免疫应答抑制 HER2 的分解，最终破坏下游信号通路。

（2）小分子酪氨酸激酶抑制剂通过与 HER2 胞内酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。

（3）ADC机制与 HER2 胞外结构结合形成复合体后，诱发细胞内吞，使药物发挥作用。

HER2靶向药物上市时间轴

其中，曲妥珠单抗是全球第一款靶向HER2蛋白的人源化单克隆抗体药物；拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。

拉帕替尼（英文名：Tykerb泰立莎；通用名：甲苯磺酸拉帕替尼片，简称：拉帕替尼），由英国葛兰素史克公司研发，是一种口服的针对HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制人类表皮生长因子受体-1和人类表皮生长因子受体-2酪氨酸肌酶活性。

2007年3月，拉帕替尼经优先审评通道获FDA批准上市，主要与卡培他滨联用治疗HER2过表达，且既往接受一种蒽环类、一种紫杉烷和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者；或与来曲唑联用治疗雌激素受体阳性、HER2过表达，且适合激素治疗的绝经后转移性乳腺癌患者。2013年1月由葛兰素史克公司在我国进口上市，商品名为“泰立沙”。

曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗是由罗氏研发。资料显示，在2020年全球药品销售额TOP100中，罗氏制药的曲妥珠单抗以39.78亿美元（折合人民币274亿）位居第25位。而据药融云全国医院销售数据显示，在国内医院销售端，曲妥珠单抗2020年医院销售额为43.39亿元，2021年同比增长24.73%，销售额达到54.13亿元。

曲妥珠单抗全国医院历年销售趋势

图片来源：药融云全国医院销售数据库

恩美曲妥珠单抗，分别于 2013 年、2020 年在美国、中国获批上市，是一种靶向HER2的抗体－药物偶联物（ADC），也是中国第一个HER2靶向ADC产品，填补了我国新辅助治疗后 non-pCR HER2 阳性乳腺癌患者的治疗空白。

值得一提的是，2021年8月14日，复宏汉霖的注射用曲妥珠单抗生物类似药获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。据复宏汉霖生物公布的2021年上半年财报显示，曲妥珠单抗（商品名：汉曲优）2021年上半年总收入约为3.253亿元（来自于欧洲市场），为复宏汉霖2021年上半年贡献了超过50%的营业收入。