盘点丨7月将面临美国FDA重要监管决定的5个新药

到目前为止，今年1月至6月，美国FDA仅批准了12个新分子实体，而去年同期有多达20个。知名财经网站RTTNews近日发文，7月将有5款药物在美国监管方面迎来重要审查决定。以下是每个药物的相关情况：

1、selinexor

7月6日，FDA将对Karyopharm Therapeutics公司靶向抗癌药selinexor的新药申请（NDA）作出审查决定。该申请寻求FDA加速批准selinexor与地塞米松联合用药方案，用于既往已接受至少3种疗法且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫抑制剂（IMiD）、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。来自IIb期临床研究STORM的数据显示，selinexor与地塞米松联合用药方案的总缓解率（ORR）为26.2%，中位总生存期为8.6个月。

值得注意的是，今年2月底，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议对selinexor进行了讨论和表决。经过对NDA数据仔细审查后，ODAC以8票否定、5票赞成的投票结果，不支持加速批准selinexor。ODAC同时建议FDA应在关键性III期临床研究BOSTON的数据出炉之后再做审批决定。目前，该研究正在进行中，预计2019年底或2020年初获得顶线数据。

ODAC的建议对FDA并不具有约束力，但FDA在做出最终审查时通常都会考虑其意见。之前，FDA已授予selinexor孤儿药资格和快速通道资格。

selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。目前，Karyopharm也正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。

2、relebactam

7月16日，FDA将对默沙东抗生素relebactam的新药申请做出审查决定，该申请寻求批准relebactam与亚胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin）固定剂量组合，用于成人患者治疗由某些易感革兰氏阴性菌导致的感染。在美国，亚胺培南/西司他丁以品牌名Primaxin销售，这是一种常用于治疗多种细菌性感染的有效抗生素产品。

relebactam是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，属于二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括 A 类（超广谱β内酰胺酶和 KPC）和C类（AmpC 酶）。针对亚胺培南耐药的革兰氏阴性菌株，联合应用relebactam时，菌株会对亚胺培南变得更加敏感。此前，FDA已授予relebactam合格传染病产品（QIDP）资格和快速通道资格。

在关键性III期研究RESTORE-IMI 2中，与Colistin（多粘菌素E）+亚胺培南/西司他丁组合方案相比，relebactam+亚胺培南/西司他丁组合方案可有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染（主要终点），此外在治疗中还具有较低的肾毒性（次要终点）。

3、Otezla

7月21日，FDA将对新基重磅药物Otezla（apremilast）治疗白塞氏病（Behcet's disease，BD）的扩大适应症作出审查决定。BD是一种罕见的自身免疫性疾病，是以小血管炎为病理基础的多系统受累全身性疾病，以口腔、生殖器、皮肤及眼部受累最为常见。临床典型表现为眼-口-生殖器三联症，即反复发作性口腔溃疡、眼色素膜炎及生殖器溃疡。

Otezla的活性药物成分为apremilast，这是一种口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE，是炎性细胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。cAMP升高也会增加抗炎细胞因子，例如IL-10。

Otezla已被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎，2018年销售额达16.1亿美元，较前一年增长26%。目前，百时美施贵宝正在收购新基，不过这笔高达740亿美元的并购案进展颇不顺利。

就在近日，百时美宣布已与美国联邦贸易委员会（FTC）达成一项裁决意见，计划出售Otezla。由于此次裁决，这笔原计划今年三季度完成的并购交易，其完成时间可能会推迟至2019年底或2020年初。

有分析师指出，Otezla在银屑病领域与多达5-7个药物展开竞争，但并未被视为市场的“主导力量”。此次FTC的裁决，表明该机构在医药并购方面正在加大对竞争的监管力度。

4、Ofev

7月25日，FDA专家小组将对勃林格殷格翰Ofev（nintedanib）治疗系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）的补充新药申请做出审查建议。

系统性硬化症（SSc）也被称为硬皮症，是一种罕见的、不可治愈的、影响全身结缔组织的自身免疫性疾病，可引起皮肤、心、肺、消化道、肾等主要器官瘢痕（纤维化），并可能有危及生命的并发症。当SSc影响到肺部时可导致间质性肺病（ILD），即SSc-ILD。据估计，约80%的SSc患者病情会发展至ILD，这是导致SSc患者死亡的关键因素，约占死亡病例的三分之一。目前，尚无治疗SSc-ILD的药物。

Ofev的活性药物成分为nintedanib，这是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（nRTK）。通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-3）、血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR α和β）等受体酪氨酸激酶，该药可阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。所有这3类受体在血管生成和肿瘤生长过程中也发挥着重要作用。

截止目前，nintedanib已获全球70多个国家批准治疗特发性肺纤维化（IPF），以品牌名Ofev销售。此外，该药也已获部分国家批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC），以品牌名Vargatef销售。在2018年，该药的销售额增长超过30%，达到11亿欧元。SSc-ILD将成为该药的第3个适应症，有望为本已强劲的销售增长提供更多动力。

5、lumateperone

7月31日，FDA专家小组将对IntraCellular Therapies公司lumateperone治疗成人精神分裂症的新药申请做出审查建议。该药是一种每日口服一次的药物，具有一种新颖的作用机制。之前，FDA已授予该药快速通道资格。

lumateperone是一种首创的（first-in-class）小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路。

与现有的精神分裂症药物不同，lumateperone是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂，这种机制，连同与5-HT2A受体、5-羟色胺转运体及D1受体的潜在相互作用以及间接的谷氨酸调节作用，可能有助于lumateperone在横跨一系列精神症状方面的疗效，具有改善的心理社会功能和良好的耐受性。这种化合物有可能使罹患一系列神经精神障碍和神经退行性疾病的患者受益。

文章参考来源：Biotech Stocks Facing FDA Decision In July 2019