大环内酯类抗生素开发肠溶制剂立题合理性考虑要素

审评三部谢松梅杨进波

摘要：本文针对大环内酯类抗生素申报肠溶制剂时立题依据方面存在的问题，通过比较国内外已上市大环内酯类抗生素肠溶制剂现状，结合审评中的思考和实例分析，对大环内酯类抗生素开发肠溶制剂立题合理性考虑要素进行初步探讨。
关键词：大环内酯类抗生素肠溶制剂
肠溶制剂属于迟释制剂的一种，是指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放的药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
近来，国内申报大环内酯类抗生素肠溶制剂的情况有明显上升趋势，然而由于立题依据不充分、缺乏相应支持立题的文献和试验数据等因素而给该类品种的审评带来很大困难。由此，本文拟对大环内酯类抗生素开发肠溶制剂立题合理性考虑要素进行初步探讨，以期为该类药物的研发和评价提供参考。
一、以国外上市红霉素肠溶胶囊为例，对开发肠溶剂型立题考虑要素进行分析
查询PDR[1]和药物临床信息参考2006[2]可知，（1）红霉素碱基易从小肠上部吸收，但可被胃酸灭活；（2）药代动力学研究结果显示，红霉素吸收存在较大个体差异。药物吸收后广泛分布在各组织和体液中，尤以肝、胆汁、脾中浓度较高（在胆汁中浓度为血药浓度的10-40倍），在肾、肺等组织中的浓度可达血药浓度数倍。口服红霉素200mg-250mg，2－3h后血药浓度达峰值，一般低于1mcg/ml。而单剂量服用红霉素肠溶胶囊后大约3h血药浓度达峰值，为1.13-1.68mcg/ml；（3）红霉素肠溶制剂与普通制剂在抗菌谱、药效学、适应症和用法用量方面均一致。
分析认为，首先从理化性质和吸收窗角度考虑，红霉素宜采用在十二指肠中可溶解的肠衣片剂或内装肠溶薄膜包衣颗粒的胶囊；其次，药代研究显示，肠溶胶囊的血药峰值浓度略高于普通制剂，此结果与研发红霉素肠溶制剂的立题一致。但，一方面，从上述数据可知，肠溶制剂和普通制剂血药峰值浓度差异不大，另一方面，红霉素在组织和体液中分布广泛且浓度高于血药浓度的数倍到数十倍，而药物作用靶点均为各组织或体液，因此，红霉素肠溶制剂在靶组织中的浓度与普通制剂差别不大。故反应到两制剂的抗菌谱、药效学、适应症、用法用量等方面，则二者仍是一致的。
二、立题合理性考虑要素
参考上述对国外开发红霉素肠溶制剂的立题分析，结合审评中的相应思考认为，大环内酯类抗生素开发肠溶制剂的立题合理性应着重从以下几个方面进行综合考虑：
1. 药物自身理化性质：
部分大环内酯类药物易受pH的影响，对酸不稳定，在人体正常胃液pH条件下可能快速降解或生成无效成分，而在中性或偏碱性环境中较为稳定，这一性质可作为该类药物开发肠溶制剂的考虑点之一。
2. 药物的吸收窗：
药物的吸收特点如显示其易于在十二指肠或小肠等特定部位吸收，且胃部酸性环境不利于药物的吸收时，也可考虑将其开发为肠溶制剂，以最大程度地发挥其临床疗效。对于大环内酯类药物，应根据具体品种的吸收窗特点具体分析是否适宜制成肠溶制剂。
3. 临床治疗学需求：
一般情况下，对胃部有较强的刺激性，易导致明显胃部不适、不良反应发生率较高的抗生素，开发肠溶制剂可减少胃部不良反应的发生，具有一定的临床治疗学需求。但应注意，在此种情况下，疗效不应有所降低。
4. 肠溶剂型所致药物在药代/药效行为（PK/PD）的改变情况：
肠溶制剂属于迟释制剂的一种，与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸收窗的改变，均可导致药物PK/PD特征发生改变。因此，在研发肠溶制剂之初，应首先要了解其肠溶制剂的PK/PD特征，考察其在吸收、代谢、分布和排泄情况、在拟定靶组织中的游离药物浓度能否达到最低抑菌浓度而发挥有效治疗作用的情况以及抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性方面的特征，并与已上市普通制剂比较，从而进一步明确其是否适宜开发为肠溶制剂。
多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物，但阿奇霉素属浓度依赖性抗菌药物。由于各具体药物在体内情况及药效学特征的差异，难以用某一类参数描述。大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较血药浓度高，因此，在PK/PD研究中需加以考虑。
5. 耐药性的影响
长期、反复使用剂量不足的抗感染药物是细菌耐药性产生的主要因素之一，因此，在开发肠溶制剂之初，必须结合由于肠溶剂型引起的药代行为的改变情况慎重考虑耐药性的问题。
6. 适应症的特殊定位：
肠溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致其在组织分布等方面不同于普通制剂，因此，应根据该品种肠溶制剂药代动力学特点，针对性地选择组织药物浓度较高部位的感染作为该剂型药物的适应症，而不应照搬原普通剂型的适应症内容。
7. 用法用量设计
依据该品种肠溶制剂药代动力学参数（如感染部位游离的药物浓度）、药效学特征、并参考耐药菌株MIC浓度等进行设计，同时结合临床试验结果进行确定。
三、国内大环内酯类药物申报肠溶制剂常见问题及分析
近来，国内大环内酯类药物申报肠溶制剂的品种明显增多，然而，在申报资料中缺乏支持其立题依据的文献和试验资料，从而导致审评人员难以对其合理性进行评价。下面就两个实例进行分析说明：
1. 某肠溶片的临床申请：
其立题依据为“该品种对酸不稳定，故与普通片剂比较，肠溶片可能提高疗效。” 然而，申请人未提供支持其立题的临床前试验或文献资料。同时，申报的规格、适应症、用法用量与原剂型一致，这又与其立题不完全一致。
分析认为，与普通制剂相比，肠溶制剂的药物释放行为和吸收窗的变化可能会导致药物药代特性发生改变，因此，要研发肠溶制剂首先要从药物理化性质、吸收部位、临床治疗学需求等方面综合考虑其是否适宜开发为肠溶制剂，同时，依据通过研究该肠溶制剂的药代、药效特点以进一步确定此新剂型可能引起的规格、适应症、用法用量等方面的改变。
2. 某肠溶胶囊的生产申请
该品种申报进行临床试验时的立题依据：“将该品种制成肠溶胶囊，可避免在胃液中的降解，提高生物利用度。”
该品种完成的与普通片剂进行的生物等效性试验结果显示，在吸收程度和吸收速度方面具有生物等效性。且其人体药代参数并未显示出其释药特征与普通胃溶片剂的区别。因此，此试验结果与该品立题目的和依据不符。
分析认为，出现上述情况的主要原因在于该品种在开发肠溶制剂之初，就未对其品种特点及其肠溶制剂的药代、药效特点等进行充分调研和研究，从而未能科学地判断其立题合理性，并在后续研究中出现前后矛盾不支持立题的问题。
四、小结
大环内酯类药物是否适宜开发肠溶制剂，应结合各自药物的理化性质、药物吸收窗特点、临床治疗学需要以及制备成肠溶制剂后药代行为的改变情况等进行综合判断。在此基础上，还应依据其肠溶制剂的PK/PD特性等进一步确定相应的适应症范围、用法用量，以确保该肠溶制剂临床应用安全有效性。

参考文献：
1. PHYSICIANS" DESK REFERENCE，ERYTHROMYCIN DELAYED-RELEASE CAPSUL - Complete Monograph.
2.张象麟，张克坚，赖琪等。药物临床信息参考. 第一版.四川：四川科技大学技术出版社 2006：169-171.

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