自乳化药物传递系统审评体会_摩熵医药(原药融云)

审评三部张星一

摘要：自乳化药物传递系统（SEDDS）具有制备设备简单，能耗低等特点，是乳化工艺发展的一个方向。对于采用此项技术制备的皮肤外用产品，其处方选择、工艺控制、标准要求、稳定性考察重点等逐一阐述。
关键词：自乳化透皮稳定性

自乳化药物传递系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System,SEDDS）是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂，其基本特征是在适宜温度和温和搅拌下，可以自发形成粒径在5um左右的乳剂，或进一步形成微乳。据文献报道一般用于口服胃肠道给药剂型和注射剂。在日前的审评中，首次遇到外用乳膏剂采用自乳化技术制备的情况，以下结合审评过程，探讨一下对此类技术应用于皮肤外用药品的技术要求的思考。
一、自乳化技术的机制和特点
目前自乳化行为产生的机制尚无一致的理论。一般认为，在SEDDS中，乳化所需的自由能非常低，甚至为负。这种自乳化性质对界面结构的要求是进行表面剪切时不需要阻力。自乳化的形成可能与液晶体的形成有关，但两者间的关系尚未得到证实。
二、自乳化技术对处方的要求
SEDDS中的药物是脂溶性或水难溶性的，目前已上市的药物有环孢素A（Sandimmune, Sandimmune Neoral）、利托那韦（Norvir）等。要求药物在脂质载体中有较大的溶解度。加入药物后可能改变油/表面活性剂的最佳比例，处方越复杂，所得的乳剂粒子越细，SEDDS就越容易受到药物性质的影响。因此在处方前应进行药物的溶解度试验和相图研究。
油相作为药物载体溶解药物，可促进乳化及脂溶性药物的转运。作为SEDDS的油相，要求能以较少的量溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下不会析出，同时遇水后易被处方中的乳化剂乳化。
SEDDS应采用亲水亲油平衡值（HLB）较高的非离子乳化剂，可以促进O/W型乳滴的形成和在水中的扩散。Bachynsky等的研究表明，表面活性剂的HLB值在11-15内具有最佳溶出效果。同时，表面活性剂的浓度应适中，这样形成的乳滴粒径较小。可尝试采用混合型乳化剂以使形成的乳滴更小。据报道目前国内有进口的乳化剂TEFOSE63(聚乙二醇-7硬酯酸酯)。
潜溶剂如聚乙二醇（PEG）、异丙醇、乙醇等可以降低表面张力，增加界面膜的流动性，调节HLB值。但乙醇等挥发性成分也能造成亲脂性药物的析出，而无醇处方又可能降低对药物的溶解力，故选择潜溶剂时应综合考虑。
因处方中使用了表面活性剂和醇类溶剂，故应对透皮的情况进行考虑和研究。慎重选择表面活性剂和潜溶剂的种类和浓度，以控制药物的透皮吸收量，使之发挥局部起效的作用。同时因自乳化形成的乳滴粒子可能较细，可能造成对皮肤的渗透能力的增强。因有些外用药物口服肝肾毒性较大，要避免药物大量进入体循环，造成不必要的伤害。仅以进行相应的体外经皮渗透试验，考察皮肤中药物的滞留量，以完整评价处方的可行性和药物的安全性。
三、制备工艺和质量控制相结合的考虑要素
据文献报道在口服用的自乳化制剂中，一般要求乳剂粒径、乳化速率、乳剂粒子的极性、药物释放速率等指标。在外用制剂中，因乳化过程在制备过程中即已完成，因此上述指标可作为工艺过程的控制指标进行研究，这些指标对乳剂的形态、乳滴的稳定等具有重要的意义，因此需加以重视。
作为自乳化的乳膏，与传统方法制备的乳膏的区别与考察、控制，是自乳化乳膏的质量控制重点。基本要求如药典附录中对乳膏粒子粒径的规定（不得检出大于180um的粒子，因表面自由能低，产品出现乳粒增大融合等情况的可能性也相应增加了很多，应严格考察此项指标），对粘稠度的的要求（应易于涂布于皮肤或粘膜上，不溶化，粘稠度随季节的变化应很小，这对形态易于变化的自乳化系统也是考察的重点之一）。进一步地还建议研究性状项的合理描述、有机溶剂等潜溶剂的使用量限度、自乳化条件下的特殊有关物质，低表面能乳膏对鉴别和含量测定中样品制备的影响（以选择合适的萃取条件和测定方法）等等。
因为自乳化系统自由能较低，在配制过程中应严格控制温度等条件。同时因一般制备温度较低，对细菌等的杀灭程度较低，对微生物限度或无菌检查，要严格要求。
四、稳定性研究的注意要点
因采用的乳化系统和原理不同，自乳化系统的表面能很低，乳化形态较为脆弱，容易受到环境因素变化的影响而受到破坏，应重点考察乳膏在高温、低温、光照等条件下的稳定性。在加速和长期试验中，需重点考察乳滴融合或分层的情况。
五、体会
作为比较新颖的给药形式，建议申请人在研究具有创新性的制剂时，能够充分考虑到所采用的新技术与传统的剂型之间的异同，深入发掘产品特点。围绕这些特点，有选择地针对新技术的特点和对药物产品的影响来加以考察和控制。这种主动深入思考的意识和实践能力应作为药物研发的基本能力之一来加以践行。

以上为个人观点，欢迎大家就此展开深入讨论。

参考文献：
1、药物新剂型和新技术，医药工业出版社，2002
2、 Bachynsky等，Drug Devol and Indust Pharma,1997,23(8):809.
3、自乳化释药系统的研究进展，中国药房，2005.12.
4、中国药典2005版二部附录IF

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