慢性心力衰竭中药新药临床前有效性研究及评价

                            审评一部   宁可永  韩玲  王停

    近年来，慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的发病率和病死率呈现不断上升的趋势，由此产生的医疗费用和社会负担也迅速增加，2005年美国直接或间接用于治疗CHF的费用高达279亿美元[1]。中国心血管健康中心合作研究[2]的结果显示，我国现有CHF患者400万，发病率为0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%。Framingham研究显示[3]，CHF 5年存活率，男性为25%，女性为38%，重症患者一般存活不到1年。
一、CHF的病因病理（病机）
    导致CHF的常见原因为冠心病、高血压性心脏病、糖尿病和各种心肌病等。有资料表明，冠心病引起的CHF占50%左右，冠心病、高血压性心脏病单独或联合引起的约占87%。
    心力衰竭的发病机制主要包括神经-内分泌细胞因子的激活（交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血管加压素、肽类信号系统、炎性细胞因子激活等）、心肌重塑和心室重塑等[4]。近年来尤其重视心室重塑在CHF发生发展过程中所扮演角色的重要性。
    中医传统文献中无“心衰”之名，根据其临床特征，涉及中医“喘证”、“水肿”、“心悸”、“怔忡”、“痰饮”、“心痹”等范畴。大多数研究认为，本病属本虚标实、虚实夹杂之证，以心之气阳虚衰为本，血脉瘀滞、水饮内停、痰浊不化为标[5]。
二、CHF的治疗
    根据近年来国际上不少大规模、双盲、对照多中心实验结果，CHF的治疗理念有了很大更新，已从改善血液动力学观点，进展到生物学调整的观点。传统的强心、利尿、扩血管的常规治疗理念正在逐步淡化，从短期的药理学措施改善症状，逐渐转变为长期的、修复性的策略[6]。
    目前现代医学的治疗手段主要包括一般治疗（戒烟、戒酒、减肥、积极控制其它疾病、保持液体平衡、适度运动等）、药物治疗、非药物治疗（心脏同步化治疗、植入性心律转复除颤器、心脏干细胞移植和外科手术治疗）、基因治疗等。
治疗CHF的传统药物主要包括利尿剂、ACEI类、血管扩张剂、强心剂、心肌营养剂、钙通道阻滞剂等，目前药物治疗CHF的新观点主要包括采用β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂(ALD)、胺碘酮、抗血小板及抗凝药物治疗、神经激素阻断剂、抗细胞因子、肾上腺髓质素、他汀类药物等[7]。
    外科治疗CHF方面也取得了一定进展，其中突出的是心脏移植术和心肌成形术。
    中医临床治疗方面近年来也积累了丰富的经验。虽然慢性心力衰竭的临床辨证分型治法不一，但总不离心衰本虚标实的病因病机，基本治法也多从益气、温阳、活血、利水入手。其中益气温阳、活血利水药物使用较多，并且取得了较理想的疗效[8-9]。
三、常用CHF动物模型及评价
    目前一般根据人发生CHF的病理机制（即压力超负荷、容量超负荷、心肌收缩力下降等）制作CHF的动物模型。急性及慢性心力衰竭动物模型的制作方法大致相同，但模型用于实验的时间不同，分别在术后早期及术后晚期。
    许多动物都可用于制作CHF模型，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫、犬、羊等。其中，大鼠、兔和犬是常用的动物。通常根据人发生CHF的病理机制即压力超负荷、容量超负荷、心肌收缩力下降等制作CHF的动物模型。常用动物模型如下：
    1．压力超负荷模型：如可通过缩窄主动脉[10]或肺动脉[11]、血管栓塞剂法造模。另外，慢性缺氧也可通过导致肺动脉高压引起右心压力超负荷。
    2．容量超负荷模型：可通过腹主动脉-下腔静脉侧侧吻合术[12]、胸主动脉-上腔静脉吻合术造模。也有人通过破坏房室瓣腱索或主动脉瓣、切除房间隔等方法造成血液返流或分流，前负荷加重，形成CHF的动物模型。
    3．减弱心肌收缩力模型：包括结扎或栓塞左冠状动脉致心肌缺血或梗塞法[13]、快速心室起搏法（使血流动力学发生严重紊乱）[14] 、药物法（使用具损害心肌或负性肌力作用的药物如阿霉素、戊巴比妥钠等，造成心肌收缩力下降）等[15-16]。
    4．中医病证结合动物模型的探索：冼绍祥[17]分别应用结扎冠状动脉和羟基脲灌胃的方法建立了肾阳虚心力衰竭病证结合大鼠模型，并分别对模型的心力衰竭、肾阳虚证、病证结合方面进行评价。荣仔萍[18]采用皮下注射盐酸异丙肾上腺素并灌胃甲状腺素的方法制备热盛阴虚心力衰竭模型，并采用清营汤进行治疗。
    上述动物模型中，压力超负荷模型适合研究压力负荷过度时心肌肥大的发生，以及在向衰竭心肌转变过程中的形态、代谢改变，但腹主动脉缩窄模型需时较长，有时不易产生心力衰竭。主动脉-腔静脉瘘模型应用很多，大小动物都可选用，临床的拟似性较好，模型可靠。它较多用于CHF时神经内分泌机制的改变、水电解质紊乱和肾功能异常等。利用使动物心肌收缩力下降的机制制作的CHF模型是应用最多的模型，具有动物选择性广、临床拟似性好、程度容易控制的优点。快速心室起搏所致心衰模型的制作中，动物保持清醒状态，成功率高。但在开胸结扎冠状动脉的动物模型中，可能出现严重的室性心律失常致动物死亡。阿霉素性心肌病心衰模型则适合研究衰竭心脏心肌超微结构改变、神经内分泌异常及血流动力学变化[19]。尽管目前公认的较成熟的CHF中医病证结合动物模型较少，但其对于突出中医药作用特点有着很积极的意义，应该鼓励多进行相关研究。
四、药效学常用观测指标
    1．心室重塑方面指标：脏器指数（心、左心室、肺）；心肌病理形态改变（如心脏形态学、心肌间质纤维化程度、左心腔面积、单位面积内心肌细胞核数、心肌细胞调亡等）。
    2．心脏功能方面指标：血流动力学及左室功能的变化、心肌相关受体水平检测（如心肌β受体密度、β1受体mRNA表达水平的测定）、肺组织水通道蛋白（AQP，参与肺组织水平衡）受体测定。
    3．神经内分泌指标：血液生化指标（如血浆心钠素、一氧化氮NO、内皮素ET、IL-6、TNF-α），心脏局部组织存在的RAS的活性肽产物AngⅠ、AngⅡ、ALD等。
五、目前新药评价存在的问题及研发建议
    从很多文献报道和申报新药的品种来看，中药对慢性心力衰竭有着肯定的疗效。但由于所用动物疾病模型多是对现代医学所认识的某个疾病病理环节的模拟，并且中西医两个不同的理论系统、两种思维模式的差异也影响实验设计的合理性和对实验结果的分析。此外，实验样本量小、与中医辨证论治的特质相关性差、可重复性差、药物作用特点不突出等是目前研究中存在的突出问题。
    结合在相关新药品种的技术审评中发现的主要问题，建议在中药新药研发过程中重点关注以下内容：
    1．由于动物模型的局限性，中药新药研发过程中的立题依据应更重视中医理论的支持和临床应用基础的支持，以尽可能规避开发风险。
    2．进行药效学实验设计时，一定要重视对处方及药物作用特点的分析，有针对性地选择动物模型和观测指标进行有效性探索和观察，并应关注突出不同于其他药物的作用特点方面，如短期改善症状或逆转心室重塑等，应避免研究的盲目性。
    3．在实验设计和数理统计分析时，为增加实验系统对药物反应的敏感性，并降低实验动物个体差异对结果的影响，建议尽可能采用每只动物的各项指标自身前后变化（百分率）进行比较。另外，心肌病理形态指标对于判断实验结果有重要意义，因此建议尽可能制定合理的标准对病理结果进行定量或半定量分析。
    4．为降低实验过程中主观因素对实验结果的影响，建议在实验操作、分组、给药、指标测定和数据分析时，尽可能采用盲法设计。
    5．由于猫的遗传背景不清且个体差异较大，试验结果难以分析，建议尽可能不采用猫进行药效学研究，否则应注意采用足够的样本数。
    6．为了突出中药新药的特点，并方便临床辨证用药，鼓励对中医病证动物模型进行探索性研究。

参考文献：
1.陈国伟. 药物治疗慢性心力衰竭的若干进展. 新医学, 2006, 37(11): 704～708
2.王知军, 张立功. 充血性心力衰竭的现代研究新进展. 中国心血管病研究杂志, 2006, 4(9): 708～710
3.纪宝华. 心力衰竭治疗的进展. 中华内科杂志, 2000, 39(1): 66～68
4.鲜佳. 慢性心力衰竭的研究现状. 成都中医药大学学位论文. 2004年
5.何怀阳. 心衰中医病机探讨. 辽宁中医杂志. 2007, 34(4): 413-415
6.中华医学会心血管病学分会. 慢性收缩性心力衰竭治疗指南. 中华医学会, 2005年
7.王俊利. 老年心力衰竭目前认识与治疗进展. 实用医院临床杂志，2007; 4(1)： 86-88
8.陈建忠, 柴艳萍, 梁亮. 丹参酮ⅡA注射液治疗慢性心力衰竭对心输出量的影响. 实用诊断与治疗杂志. 2007, 21(2): 134
9.李奎生. 论活血化瘀法对心力衰竭的特效作用. 医药世界. 2007, 1：59-60
10.包伟珂, 柏树令, 王军, 等. 升主动脉缩窄鼠模型制作及临床意义. 中国临床解剖学杂志. 1999, 17(1): 66-67
11.Miller DL, Roberts AM. Pulmonary artery occlusion and reperfusion causes microvascular constriction in the rabbit lung. Ann Thorac Sung, 1999, 67(2): 323-328
12.都健, 刘国良. 血管加压素在高心排心衰大鼠模型中的作用. 中国医科大学学报, 1999, 28(5): 347-350
13.孙琳, 张彦周, 邢晓雯, 等. 低剂量睾酮对慢性心力衰竭雄性大鼠血清肿瘤坏死因子-α含量的影响. 郑州大学学报(医学版), 2007, 42(1): 111-113
14.周淑娴, 张旭明, 伍卫, 等. 胺碘酮对正常犬与心力衰竭犬心室电生理效应的比较. 重庆医科大学学报, 1999, 20(1): 45-49
15.刘建勋, 马晓斌, 王杨慧. 芪苈强心胶囊对实验性心力衰竭犬心脏功能的影响. 疑难病杂志. 2007, 6(3): 141-143
16.卢显第, 刘治金. 培多普利减轻阿霉素对大鼠心脏毒性的研究. 中国循环杂志, 1996, 11(3): 174
17.冼绍祥, 欧明. 肾阳虚型心力衰竭病证结合动物模型的建立和评价. 辽宁中医药大学学报. 2007, 9(1): 9-10
18.荣仔萍. 清营汤对热盛阴虚型心力衰竭大鼠心胜力学影响的实脸研究. 浙江中医药大学硕士学位论文. 2006年
19.郭豫涛. 充血性心力衰竭的动物模型. 上海实验动物科学. 2001，21(2): 122-126