关于口服固体制剂增加规格的补充申请申报时需注意的问题

审评四部马玉楠

关键词：增加规格口服固体制剂补充申请
摘要：本文对口服固体制剂的补充申请需申报的研究资料进行了总结和说明，重点说明与原处方进行对比研究的内容。希望对申报单位有所帮助。

目前在补充申请的申报中，增加规格的申请占较大比例，对于口服固体制剂增加规格的申请，因为申报资料简单，无法进行评价的问题时有发生，为了避免不必要的补充资料，建议按照以下要求提供相关的研究资料。
1 说明增加规格的理由：增加的药品规格一般应在其临床使用的用法用量范围内，增加的规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群。
2 对增加规格产品的处方需予以说明：需比较该处方与原规格处方有什么区别，说明辅料用量调整的合理性，提供相应的研究资料。以下处方的改变，可认为改变程度较小：
（1）崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w）。
（2）包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。
（3）润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。
（4）助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。
（5）片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。
（6）制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。。
（7）删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。
3 对增加规格的产品需提供与原规格产品比较性研究资料：重点证明变更前后药物溶出行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。
（1）原料药属于高溶解性，高渗透性的
此类药物溶出比较建议一般每批样品至少采用6-12片/粒进行测定，首先选择在900mL0.1N HCl中进行，篮法转速100rpm，浆法转速50rpm；如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。
如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述（2）(3)要求对变更前后溶出行为进行比较。
（2）原料药属于高溶解性，低渗透性的
溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，一般每批样品至少采用12片/粒进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。
（3）原料药属于低溶解性、高渗透性的
由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。
一般每批样品至少采用12片/粒进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。
比较方法
溶出曲线比较可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。
f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100}
上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：
●取样时间点除0时外，至少有3个
●每个处方样品至少采用12个剂量单位
●只能有一个时间点药物溶出达到85%以上
●从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%
●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台
4 提供增加规格的产品稳定性试验研究资料：对于主药/辅料比例一致，如主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批中试规模产品进行3个月的加速和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批中试规模产品进行3个月加速和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。
对于主药/辅料比例不一致的，稳定性实验需对三批中试规模产品进行3个月加速和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间产品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。
5 提供新增规格的质量标准及三批产品的省所检验报告书。
6 对说明书、包装标签中的相关内容进行修改。

对于口服固体制剂增加规格的补充申请，尤其要注意与原处方进行比较，与原规格产品体外溶出度情况的比较。一般当产品的处方变更较大，原料药的溶解性较差，通过与原规格药品进行质量比较性研究工作，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性时，需考虑进行生物等效性研究。

参考文献：
1. SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 11/30/1995
2. Guidance for Industry. Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). November 1999
3. Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/1998.
4. 化学药补充申请技术指导原则（药审中心征求意见稿）

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