对《SARS诊断试剂生产研制技术要求》的理解和体会
——关于“PCR试剂盒”临床研究的要求
生物制品与体外诊断试剂组 高恩明
国家食品药品监督管理局于2003年7月7日发布了《SARS诊断试剂生产研制技术要求》（下简技术要求）。本人认为该“技术要求”所阐述的内容是研制、开发SARS诊断试剂必须具备的基本条件和应达到的基本技术要求，其对研制生产者、评价者均具有重要的指导意义。本人仅对其临床研究部分内容，浅述个人的理解和体会。
一、临床研究的规范化要求
临床研究的客观性和规范性直接影响对实验结果的评价。一份试验设计不严谨，试验操作不规范，病人的资料及试验检测数据不完整的临床研究报告，很难让评价者作出准确的评价，甚至对试验结果的可靠性和真实性产生疑问。“技术要求”对试验的规范性、客观性进行了明确要求。
1.临床研究单位的资格和责任：临床研究报告应是真实的、可靠的，临床研究单位的法人、试验负责人、试验人、复核人对试验数据的真实性负有相应的法律责任。一般要求在省市级SARS病专科医院或疾病控制中心进行临床研究。临床研究单位具备特定的仪器设备和专业检验人员，详细记录每份标本的检测数据，并将原始测定数据（例如荧光PCR的图谱等）保留在原始记录中，试验人、复核人、试验负责人在试验记录上签字。临床研究单位根据试验数据统计分析，形成临床研究报告并加盖公章，试验人、复核人、试验负责人在报告上签字。
2.临床研究用样品：临床研究用样品的资料应完整、详实，包括有详细的记录，如病人的病历号、住院号、姓名、性别、年龄、发病日期、住院日期、采样日期、采集样品的种类、样品保存地点、样本保存条件、样本检测日期、样本的预处理、样本的检测结果等基本信息，便于了解、复核病人样本的有关基础情况。因为目前尚无SARS诊断的金标准，仅根据临床症状、血象改变、流行病学接触史及影像学资料作出的临床诊断并非完全准确，不能排除存在一定数量误诊的可能性。为了更加客观评价试剂盒的敏感性和特异性，最好对同一病人的不同病程进行连续追踪采样，用于评价不同病程阶段检测结果的一致性和可靠性，并可积累对SRAS发病、临床过程、病程特点、样本类型及诊断价值等方面的认识。
3.试验设计：最好采用双盲或单盲方法。因为目前能收集的标本数量有限，采用有限的标本评价试剂盒，有必要设计双盲或单盲试验以最大限度地减少干扰误差，获得科学准确的数据：如PCR试剂盒可能存在实验室污染问题，盲法是考察实验室污染的最有效的办法；盲法还可避免试验者对检测结果的主观意愿所造成的试验偏差。
阴性标本和阳性标本应在同一个实验室检测，并由非检测人员设计双盲表（阴阳性标本混在一起）并实施双盲编号，盲底锁定在计算机中。完成检测后，试验数据经试验人确认无误，复核人复核，试验负责人进一步复核无误后锁定在计算机中。所有工作都在盲态下进行，最终由特定的人员进行解盲，完成临床研究报告。如在试验过程中漏盲，该试验不成立。
二、临床研究例数
SARS为突发性严重的急性传染病。由于发病急、传染性强，样本的采集、保存、运输及保管等有一定的风险和特殊的要求。由于临床情况的复杂性，临床样本的获取与其它疾病有所区别；同时由于样本附加资料的完整性及可溯源性等方面往往存在难以确认因素的影响，因此真正可用于评价诊断试剂性能的样本来源和数量十分有限，样本获取途径也存在一定的客观实际难度。所以“技术要求”中没有按照常规诊断试剂盒临床研究要求样本数量。而规定了不少于200例，但对每例样本的类型、采样时间等提出了具体要求。
1. 同一病人不同病程的连续采样，这些标本对于评价试剂盒的临床价值及对SARS的认识具有重要意义。特别是早期连续采样的病例数，如果此类标本能够达到一定数量，则可用于初步评价PCR诊断试剂盒，采集此类样本可能存在一定难度，但至少应采集20例以上的样本。对于上述连续追踪采集样本的病例，系同一病人采集不同病程的标本，只能作为1个病例数统计。
2.为了客观评价试剂盒，采集病人样本的时间应呈均匀分布，即采集阳性样本的时间不能过于集中，为此，以10天划分为1个病程。我们期望检测核酸的试剂盒能够早期或较早期检测病人体内是否存在SARS病毒核酸，以结合临床指征对疑似病人进行早期诊断，因为早期诊断对SARS的治疗及控制传染源具有非常重要的意义；所以在200例的阳性样本中，发病1—10天的病例数应不少于1/3，其余病例数应在发病30天之内。
以上为个人学习的一些体会，愿与各研究单位共同探讨。
类别:审评二部
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