对新药立题依据与临床试验设计关系的一点看法

审评四部八室赵建中

摘要：新药临床试验中，不仅要证明药物的一般疗效和安全性，还要反应出新药本身的一些特点，因为这些特点往往是新药开发的立题依据。本文结合审评中的几个实例，从正反两个方面对此问题进行了初步讨论。
关键词：新药临床试验试验设计

新药临床试验是指在人体（病人或健康志愿者）中进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应，目的是确定试验用药品的疗效与安全性，并为药品的注册提供依据。
新药临床试验的设计一般也是紧紧围绕有效性和安全性这两个主题来进行，但需要关注的一点是，具体到某一种新药，这种有效性和安全性不是泛泛的，而是有其具体内容的，是与该新药的立题依据相联系的。换句话说，这种有效性和安全性的评价，一定要具体到精确的临床定位，和相应的目标适应症、适用人群、用法用量相结合起来，并反映在临床试验中。
例如，含有β内酰胺酶抑制剂的复方抗生素的临床试验，病原学要求一定是对单方耐药而对复方敏感的病例；与现有药物比较有突出安全性优势为立题的药物，临床试验应重点强调安全性的评价；以起效快速为特点的药物，临床试验中一定要有起效时间的观察等。
但近期的审评工作中发现，一些新药的临床试验没有能够紧密结合药物的立题依据来进行，虽然也能说明它治疗某一疾病的安全性和有效性，但是没有能够体现出该药的特点，与其立题脱节，这也不能算作完善的临床试验。以下举几个例子，从正反两个方面加以说明：
1.左布比卡因注射液。布比卡因国内外均已上市，临床用于阻滞麻醉，由于布比卡因为由50：50的R（-）和S（-）组成的消旋体，其中R（-）有明显的中枢和心脏毒性。消旋布比卡因入血后，除引起明显的呼吸抑制及惊厥外，并有严重的心脏毒性，可导致心脏传导系统抑制和心肌收缩力下降，为减少上述毒性，而开发出S（-）的布比卡因。基于以上立题目的，临床试验应证明本品在中枢和心脏毒性方面低于对照药布比卡因，而神经阻滞效果不劣于对照药。
但是，国内进行的某临床试验并未观察中枢神经系统的反应（如脑电图），心电图的观察也未能发现心脏毒性方面的差异。因此，本试验的设计和结果存在一定问题，不能完全达到临床试验的目的。对照国外进行的相关临床试验，国外在进行临床研究时，根据试验目的的不同进行了多个试验，其中重要的试验有对脑电图的影响试验，结果为静脉注射等量的左布比卡因和布比卡因时，本药诱发脑图异常的发生率低于布比卡因，提示本药的中枢毒性低于消旋体，左布比卡因的优势故而确证，达到了这种药物拆分的目的。
2.混合糖电解质注射液。由于混合糖作为能量物质具有代谢完全、供能高、血糖波动小、胰岛素依赖较少等特点，以此为基础开发的混合糖电解质注射液适用于糖尿病、术后、烧伤、外伤和菌血症等耐糖低的病人的能量、水分及电解质的补充。在本品的某项临床试验中，与复方电解质葡萄糖注射液进行了比较，观察指标中特别设置了对用药前、用药后即刻和用药后2小时血糖的观察，试验结果显示本品对即时血糖的影响比复方电解质葡萄糖注射液小。这样，临床试验除可以说明本品用于补充能量、体液和电解质的一般安全性有效性外，还突出了本品的特点－对血糖影响小，从而为本品的立题提供了证据。
3. 复方右旋糖酐40 注射液。本品为10%的右旋糖酐40与林格氏液组成的复方，其特点和立题依据为：（1）与国内上市的右旋糖酐葡萄糖注射液相比，弥补了其只能补充水份和不适用于糖尿病患者的缺点；（2）与国内上市的右旋糖酐40氯化钠注射液相比，更有利于维持体液酸碱和电解质的平衡；（3）与右旋糖酐注射液＋林格氏液联合应用比较，复方制剂减少了操作，方便临床应用。
临床试验的设计应重点关注本品的以上特点，并以试验结果证实以上特点。这就要求在对照药物的选择、观察指标等方面有所考虑。如果以右旋糖酐葡萄糖注射液为对照药，则应以血糖和电解质为重点观察指标之一；如果以右旋糖酐氯化钠注射液为对照药，理想的结果应该是证明试验药在维持体液酸碱和电解质的平衡方面优于对照药；而如果以右旋糖酐注射液＋林格氏液联合应用为对照药物，只要证明了试验药的疗效和安全性不劣于对照药就可以，因为其使用的方便性是显而易见的。
某项临床试验以右旋糖酐葡萄糖注射液为对照药，疗效指标仅设定为血压、心率、血氧饱和度等，未说明对血糖、电解质的影响，其结果仅能说明试验药与对照药在补充血容量方面有相似的疗效和安全性，但是，不能反映出本品的特点，是一个缺陷。
4.复方甘露醇注射液。本品为甘露醇（15%）、葡萄糖（5%）和氯化钠（0.45%）组成的复方制剂。其立题依据为本品可以解决20％甘露醇注射液存在的一些问题，如低温状态下易析出结晶，使用时需加温；可能造成体内水和电解质紊乱；可能引起急性肾功能衰竭等。
目前已有数项关于本品的临床试验完成。所进行的临床试验中均比较了本品与20％甘露醇注射液用于颅内压增高的疗效和安全性。安全性观察指标也均包括了电解质和肾功能的检查。但是，有的试验报告未对电解质和肾功能的情况进行比较分析，不能反应上述情况。有的进行了比较分析，但电解质的异常（特别是血钾）出现了试验组高于对照组的倾向，与立题目的相矛盾，对于这种结果应该进行分析、讨论，以解释电解质的这种异常是否有统计学意义和临床意义，以及与研究用药的关系。有的则出现肾功能异常试验组低于对照组的倾向，这对其立题是一个有力的支持。
以上仅是结合几个例子，谈一下个人对临床试验设计与新药立题依据之间的关系的一点粗浅认识，希望能起到抛砖引玉的作用，引起大家对此类问题的重视和思考，以提高我们临床试验的质量。

对新药立题依据与临床试验设计关系的一点看法

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