FDA新药用辅料非临床研究考虑要点

国家食品药品监督管理局药品审评中心
【摘要】新药用辅料的研究在新药开发中占重要地位。在我国新药的开发过程中，新辅料已有出现，在评价工作中也遇到了申报单位就相关问题的咨询，而我国目前尚无针对辅料开发临床前研究的指导原则。在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导，是我国研发与评价的一个空白。FDA已经发布了新辅料非临床研究指导原则草案，是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考，并已经积累了一些经验。本文主要参考FDA指导原则，结合我国的实际情况，讨论了新辅料的非临床研究考虑要点，以期在探索中积累经验，为将来制定指导原则打下基础。
【关键词】药用辅料；非临床安全性
1 前言
本文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用药物中使用的新辅料，具有以下两个特征：（1）在拟用剂量时不会发挥治疗作用（即使这些成分可能用以改善药物的转运，如增强吸收或控制有效药物释放）；（2）根据目前推荐的暴露水平、暴露时间和给药途径等现有安全资料尚未被充分证实安全。新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。本文中新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不适用于生产工艺或产品相关的杂质（如降解产物、沥出液和溶剂残渣）或外源性污染物。
2 总体考虑
辅料可能是毒性物质，对药物中拟用的新辅料进行风险-效益评估，并对其建立容许性和安全性限度是十分重要的。新辅料的应用需要安全资料的支持，可通过合理计划，以相对高效的方式评价辅料的毒理学性质。例如，新药开发的同时，在所有动物试验中增加辅料组，同时开发新辅料。一些辅料已有的人体资料可以替代非临床安全性资料，因此，在已有相关途径人体暴露资料时，可能不需要按以下提出的完整组合的毒理学试验进行评价。
如果现有资料不能完全支持拟用状况，将需要提供附加的安全性资料。对于广泛吸收或生物转化的辅料可能会需要提供药代动力学资料。如果可行的话，也可能需要提供药物—辅料相互作用研究资料。使用新辅料的预期状况（如用于儿科患者）可能影响到对毒理学资料的要求。
对于某一药物，应结合辅料及其预期使用情况具体问题具体分析，改变或去掉以下所列出的某些特定的试验可能也是合理的。例如，一些用于挽救生命的药物，对其所用的新辅料可简略要求（相对于用于低死亡率适应症药物中的辅料），或可在批准后完成试验资料。另一个例子是，对于大的多聚体辅料，如果与以前已确定的化合物的差别仅在于分子量（链长度），该新化合物和以前研究的化合物在物理状态、药代动力学、未反应单体和其他杂质等方面十分相似，可以仅要求较少的安全性资料，对这样的辅料应具体问题具体分析。所有的中枢毒性研究应根据当前最新的技术水平和GLP规则进行。以下考虑要点主要是针对先前无充分的人体暴露的辅料。
3 新药用辅料非临床安全性研究考虑要点
3.1 安全药理学
对于所有的新辅料，建议采用标准试验组合来评价其药理学活性（见ICH S7），可在毒理学研究过程中进行或单独做为安全药理学研究进行。如果一个辅料具有药理学活性，该信息可能会影响到其后续开发过程，因此在辅料的开发前期获得这些资料是十分有用的。
3.2 最大临床使用周期为连续用药不超过14天的辅料
一些药物在临床上限定，每一疗程中连续使用不超过14天，或不经常使用，对于拟用于这些药物中的辅料，建议所进行的试验应至少包括：
3.2.1 应在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中按临床拟用途径进行急性毒性试验。在某些情况下，新辅料可以不进行急性毒性试验，例如，重复给药毒性研究中的高剂量是最大可行剂量（MFD, 即 5 g/kg 或食物的 5% ），在MFD时未见毒性或毒性很小，这时可以认为已充分评价了该辅料的急性毒性。
3.2.2 建议采用非临床安全性研究所用的动物，按临床相关途径给药，进行吸收、分布、代谢和排泄研究。该项资料可通过单独的研究获得，也从作为与毒理学研究相关的毒代分析中获得。
3.2.3 采用标准组合评价遗传毒性。
3.2.4 按临床拟用途径，在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中进行周期为1个月的重复给药的毒性研究。该研究应根据当前最新的技术水平设计，应包括完整的临床病理学、组织病理学学和毒代动力学分析。
3.2.5评价辅料的生殖毒性，包括：（1）对生育力或早期胚胎发育到着床的潜在影响；（2）在一种啮齿类动物和非啮齿类哺乳动物（通常为家兔）中进行致畸作用研究；（3）对围产期的影响，包括对母体功能的影响。研究提示，如果现有的资料提示该辅料毒性很小，结合在一种非啮齿类动物中的致畸试验，最有效的方法是采用啮齿类动物单一（全程）试验（见ICH S5A的定义）评价所有阶段的生殖毒性。
3.3 最大临床使用周期为连续用药多于14天并少于或等于90天的辅料
一些药物在临床上，每一疗程中连续使用超过14天但少于或等于90天，对于拟用于这些药物中的辅料，建议至少包括：
3.3.1 进行上述3.1和3.2中除1个月的毒性研究外的所有研究。注意：如果在短期研究中发现了毒性和明显的生物活性，周期为1个月的毒性研究可能有助于3个月毒性研究的剂量选择。
3.3.2 按临床拟用途径，在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中进行周期为3个月的重复给药的毒性研究。该研究应根据当前最新的技术水平设计，应包括完整的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
3.3.3 可能需要的其它研究（如与非肠道途径给药有关的研究）。是否需要收集更多的资料，通常根据已经完成的研究中出现的问题来决定。
3.4 最大临床使用周期大于90天的辅料
临床上有一些药物在某些患者中的使用周期可能大于90天（单一疗程，或治疗慢性疾病及其伴发疾病多疗程之和），对于拟用于这些药物中的辅料，建议至少包括：
3.4.1 上述3.1、3.2、3.3部分中所有研究。注意，28天和90天的毒性研究不是必需的，但可能为剂量选择提供一些有用的资料。
3.4.2 采用一种啮齿类动物和合理的途径进行周期为6个月的重复给药毒性研究。该研究应根据当前最新的技术水平设计，应包括完整的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。通常，在毒性较低的辅料的研究中，试验以MFD作为剂量上限。
3.4.3 采用一种非啮齿类哺乳动物进行长期毒性研究。如果在现有的亚长毒研究中未见毒性和药理作用，进行周期为6个月毒理研究即可。如果在短期研究中或在啮齿类动物出现了毒性，那么非啮齿类动物的长期毒性试验应延长至1年（注：当与该辅料相似的辅料具有充分的人用经验时，或当长期临床试验能提供大量的安全性资料时，9个月的研究可能满足要求）。
3.4.4 如果适当的话，应采用下列方法之一评价其致癌的可能性：
a. 采用相关途径，在两种适当动物中进行周期为2年的致癌性生物测定。
b. 在一种啮齿类动物中进行2年的致癌性试验，加上另外一种啮齿类动物中进行的替代试验（如，用新生动物或转基因动物）。如果未见遗传毒性，替代性试验通常选择对非遗传毒性致癌性敏感的模型。
c. 提交能证明不需要致癌性试验资料的科学评价资料。
3.5 用于局部用制剂的辅料
对于拟局部使用的制剂（皮肤用药、鼻内用药、口内用药、眼科用药、直肠以及阴道用药）或肺部用药中的辅料安全性研究，建议如下：
3.5.1 采用合理的给药途径，如果适合的话，进行上述3.1、3.2、3.3、3.4部分中的所有试验。如果在开发辅料时已知拟上市制剂的资料，应选择包括该拟上市药物的制剂进行试验。
3.5.2 过敏试验。
3.5.3 对于拟局部使用的辅料，如果药代动力学研究提示患者可能会全身暴露于该辅料或其代谢产物时，可能需要采用临床拟用途径和经口给药或肠道外途径进行毒理学研究予以支持。
3.5.4 对于皮肤和眼科局部用制剂，可能需要进行眼刺激试验。
3.6 光安全性试验
如果有该方面的担忧时，建议评价辅料的光安全性。

参考文献
FDA. Guidance for Industry Nonclinical Studies for Development of Pharmaceutical Excipients. (Draft)
ICH. S7 guidance: Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals.ICH. S5A guidance: Detection of toxicity to reproduction for medicinal products. ICH. S5B guidance: Maintenance of the ICH guideline on toxicity to male fertility.

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