关于缓控释制剂的生物利用度（或生物等效性）研究
临床组 高晨燕
《药品注册管理办法》颁布实施已经7个月，对其中关于速、缓、控释制剂人体药代动力学研究的要求有如下学习体会：
药代动力学研究，应该包括化合物进入体内的释放吸收过程、该化合物（和/或代谢产物）在体内的分布、代谢和排泄的全过程。在针对缓控释制剂的药代动力学研究中，我们注意到，缓控释制剂实际上只是改变了药物在体内的释放过程，从而影响到药物的吸收，而已经吸收的药物在体内的分布、代谢和排泄过程，不会因吸收过程的改变而有大的改变。因此研究缓控释制剂的药代动力学特点，实际上是研究该制剂在人体的吸收特点，即生物利用度研究。
在已经上市的速释、缓释、控释制剂中，缓释制剂开发的数量远大于另外两种制剂。从对大部分缓释制剂的分析中可以看到，各产品的开发在多方面存在差异，如立题依据各不相同、主要活性成分不同、制剂背景不同、临床需求不同等，因此该类制剂的生物利用度研究虽然有很多相似或相同之处，同时也存在一定的差异，其区别以参比制剂的选择和给药剂量的设置最为突出。根据产品开发立题依据的不同以及试验目的的差别，所需完成的试验、试验中所选择的参比制剂以及用药剂量的选择都会有所不同。《药品注册管理办法》中，对属于注册分类五的速、缓、控释制剂药代动力学研究的要求为“应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究”，与1999年颁布的《新药审批办法》相比，恰恰取消了对参比制剂的固定要求。
㈠.单次给药的生物利用度（生物等效性）研究：
一般而言，单次给药研究的目的有两个：其一，与已经上市的同品种缓控释制剂比较，所仿制的产品与被仿者在空腹状态下服用相同剂量时，两者吸收速度和吸收程度是否生物等效；其二，与相同剂量的常释制剂相比，所开发的新的缓控释制剂是否具有缓控释特性。可见，由于上述两种试验目的的不同，所选择的参比制剂也不同，从试验结果所得到的信息和所能够得出的结论也就有所不同。在实际工作中，一般可根据产品开发的立题依据以及产品的背景资料来确定参比制剂如何选择、如何通过试验来为产品的立题提供试验依据。
㈡.多次给药的生物利用度研究：
对于多次给药的生物利用度研究，其目的是通过多次连续用药，观察血药浓度达稳态的过程及其结果，以比较所开发的缓控释制剂在拟定的用药方案下与参比制剂的常规用法在药物的吸收程度、稳态血药浓度水平和波动情况等方面的异同。一般而言，其参比制剂应选择常释制剂或其他已经上市的、与所开发产品具有不同释放特性的产品。如所开发为24小时缓释制剂，其参比制剂则可选择常释制剂或12小时缓释制剂。而受试制剂和参比制剂每次用药的剂量和每日用药的次数，则应该按照各自临床用药的方案来制订，但两者每日用药总量通常应该是相同的。通过连续多日服药，对血药浓度情况的观察，来评价缓控释制剂的特点。
㈢.个性化的考虑：
如前所述，对于所开发的缓控释制剂，究竟应该进行哪些试验、选择什么样的参比制剂、达到哪些试验目的，主要取决于立题依据、药品的背景资料、已经上市的相同活性成分的其他剂型等。如下试按药品开发的不同背景情况分别进行分析：
1．仿制已有国家标准的缓释制剂：
对于仿制已经有国家标准的缓控释制剂，从产品开发的科学性分析，其所需进行的相关研究的目的只有一个，即证明所开发产品与被仿制产品具有生物等效性，不言而喻，其参比制剂只能选择被仿制产品，两者给药剂量也必须相同。从法规要求的角度分析，由于该类缓控释制剂的开发已经不属于注册分类五的范围（属于注册分类六），因此，只需按照对注册分类六的要求完成生物等效性试验。
2.仿制国外已经上市的缓控释制剂：
仿制在国外已经上市的缓控释制剂时，由于考虑到国内尚无同品种开发上市，因此在进行人体生物利用度研究时，则需要达到两个目的：一是通过试验证明所开发产品的缓控释特性；二是要证明所开发的缓控释制剂在药物的吸收程度、稳态血药浓度水平以及血药浓度的波动等方面与国内已经上市的制剂的差别。因此，该类产品的开发需要完成单次和多次给药的生物利用度研究。
要完成上述试验，达到试验所预期的目的，参比制剂的选择成为关键。理论上，参比制剂有两种选择：1）以国外已经上市的产品为参比；2）以国内已经上市的常释制剂（或具有不同释放特点的产品）作参比。
选择国外上市的缓控释制剂作为参比制剂，其目的在于通过试验可以证明我们所开发的产品与国外产品在体内释放、吸收过程中的异同，两者是否具有相同的缓控释特性。然而，从另一角度考虑，这种选择又有不现实的一面：首先，由于国外产品尚未进口，以某种途径所得到的样品的合法性将被置疑，换言之，国外产品要在中国用于人体试验，需要按照有关法规要求进行申报、审批后才可进行。其二，由于国外产品尚未合法进口中国，其在国人临床应用的安全有效性尚未得到确认，该产品如要进口，还尚需完成相应的临床研究，因此，该产品在获得合法的进口许可前，尚不具备作为临床研究参比制剂的资格。
相对而言，选择国内已经上市的具有不同释放特点的产品为参比制剂，可能更具有可行性。首先，通过单次给药的对比试验，了解所开发产品的缓控释特点，再通过多次给药的对比研究，了解在拟采用的临床给药方案下，药品的吸收程度、稳态血药浓度水平、血药浓度波动情况等，为进一步的临床研究提供依据，也为对产品特性的评价提供了试验依据。当然，上述研究不能证明我们所开发的产品与国外已经上市的产品在人体使用后是否具有相同的释放和吸收特点，但针对所开发产品所进行的临床前基础研究和动物试验，以及国外产品的相关文献资料对于我们的研制和审评工作是相当有价值的。同时我们通过单次、多次给药的生物利用度研究，证明了所开发产品的缓控释特性，并通过后续的至少100对的临床研究，来证明该产品的安全有效性。
3.首创的缓控释制剂：
国内首创的缓控释制剂，与上述两种开发背景的产品的区别，在于并无国内外已经上市产品作为参考，因此在立题方面则需要相当充分的依据，需要充分阐述开发缓控释制剂在临床方面的必要性，如对疾病控制的需求、降低不良反应的需要等，以及在制剂学方面的可行性。
既然是首创的缓控释制剂，则肯定没有相同释放特点的产品可作为参比制剂，因此也只有选择不同释放特点的制剂作为参比制剂来证明所开发产品的缓控释特性和稳态血药浓度的状况，在这方面，无论是首创的制剂还是仿制国外上市产品，所需要完成的工作和这些工作要达到的目的是相同的。
以上仅为本人在学习和执行《药品注册管理办法》中的一点体会，供交流与讨论。
类别:审评二部
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