量表在中药新药有效性评价中的研究现状及思考

审评一部      程龙

      量表作为一种评价工具，在中药新药临床试验的有效性评价中占有重要地位。目前的中药临床试验自觉或不自觉的运用着大量的量表。量表的正确运用需要量表学的专业知识，但现阶段中药新药的临床试验对此并未给予足够的重视，故存在较多的问题。中药的有效性若要得到认可，所选用的量表就要经过科学、合理的验证，这是中药有效性评价的关键问题。否则将陷入闭门造车，孤芳自赏的尴尬境地。本文在学习量表学知识的基础上，结合审评工作，分析量表在中药新药临床试验中的应用现状、存在的问题并提出个人的一些想法。
一、医学评定量表的基本概念与相关内容
   量表的原文是“scales”，解释为“尺度”、“标度”、“等级”等，表示了一个数量的概念。量表是用多个问题来测量一个概念，因此也可以把量表看作是衡量某一概念的综合指标。它的作用在于精确测量一个较抽象的或综合性较强的概念。评定量表（rating scales）是用来量化观察中所得印象的一种测量工具。医学评定量表具有客观、数量化、全面、经济方便的特点，正确的选择和使用能客观的反映患者的状况，从而反应药品的疗效。目前，评定量表在医药卫生领域大量应用，在中药临床疗效评价方面起着重要的作用。
    医学评定量表有较多的种类：(1)按结构及标准化的程度分自我评定量表、定式检查量表、半定式检查量表；(2)按功能及内容分用于流行病学调查的量表、临床研究的量表、测定特殊精神活动的量表；(3)根据评分的简单和复杂分为：①序列量表:只评定症状存在与否，多用于诊断，又称症状清单。这在中药临床试验中经常见到；②序数量表：又称症状分级量表，是对症状轻重程度分级评定，主要用于评价疗效。中药临床试验亦经常见到。
   按照量表项目编排方式来说，医学评定量表的种类包括：数字评定量表、描述评定量表、标准评定量表（痊愈、好转、无效等）、检选量表和强迫选择评定量表。中医的评定量表常见前3种情况。
   医学评定量表的特征包括取样（sampling）、常模（norm）、信度（reliability）和效度四个方面，而信度和效度的检验是中医评定量表最缺乏的方面。信度是指测验或量表的可靠性和稳定性的程度。包括重测信度、分半信度、同质性信度、评定者信度。效度（validity）是量表所反映内容的有效性。包括内容效度（Content-related Validity）、实证效度（Criterion-related Validity）、结构效度（Construct-related Validity）。其中结构效度反应编制的量表所依据理论的程度。中药的评定量表是依据中医理论进行编制的，因此应该具有一定的结构效度。
二、中医量表运用的可能性
   中医传统的四诊方法对人体信息的收集是直观的,多数无法以精确的数据对信息加以量化,所以常常对信息进行模拟或模糊分级。 如《素问 平人气象论》中对脉象的描述:“春胃微弦曰平,弦多胃少曰肝病,但弦无胃曰死”说明量级诊断的意义；《伤寒杂病论》中也普遍包含量级的概念,如对寒象分为微寒、恶寒、身大寒等,出汗有微汗、汗出、身大汗等级别。明代张景岳在总结前人问诊经验的基础上，编成了《十问歌》：“一问寒热二问汗，三问头身四问便，……”。这就是一个简单的序列量表。
 三、梳理目前中药新药研究中量表应用现状
    1、目前中药新药研究中量表应用存在以下特点
 （1）普及率高，几乎所有的临床试验都使用了量表，虽然有些量表并没有以量表的形式出现。（2）运用广泛：几乎囊括所有的适应症。包括有明确的客观实验室指标的适应症，也套用症状的疗效评价标准。（3）多为医生评价量表，缺乏患者的自我评定。（4）自行制定量表，缺乏验证。（5）生活质量量表应用仍较少。而量表的种类主要包括疾病量表、证候量表、症状、体征量表、疗效评价量表和生活质量量表等。
   2、目前国内外较为常用的疾病评价量表
    主要包括痴呆、抑郁、更年期综合征等适应症。下面将常见的疾病量表给予简要的介绍。
   （1）痴呆：1975年，美国Folstein发表了简易精神状态检查（MMSE），用于评价定向、记忆、注意力和计算力、语言功能。这可能是迄今使用最广泛的认知检查量表。1991年，加拿大Molloy等将其发展为一个标准的简易精神状态检查版本（SMMSE)而获得了广泛的接受。由于该量表过于简单，用于痴呆药物的疗效评价尚显不足。1984年美国Rosen等专为AD设计的阿尔茨海默病评价量表(ADAS－cog）, 经改良而发展成为一个标准阿尔茨海默病评价量表（SADAS），是美国FDA推荐的临床试验中被使用的认知评价的金标准。适用于药物试验过程中认知功能变化的标准化检测。 中药的临床试验仅有使用MMSE的药品申报，目前尚未用ADAS－cog，存在较大的缺陷。
  总体评价主要用来描述痴呆严重程度的轻、中、重。临床痴呆分级或评定（CDR）是最简便的量表，现已成为AD临床试验痴呆总体评价的金标准之一。由记忆力、定向力、判断力、解决问题的能力、社交、家务和爱好，以及个人照料6个部分组成。约需40分钟。
   （2）抑郁：目前常用的量表为汉密尔顿抑郁量表。一共17项，分不同的项目。每个项目的等级不同，有3级，有5级。比如：0=无症状；1=只有在问到时才叙述；2=在谈话中自发地表达；3=不用语言也可以从表情、姿势、声音或欲哭中流露出这种情绪；4=患者的自发语言和非语言表达（表情、动作）几乎完全表现为这种情绪。
  （3）更年期综合征。目前国际上均采用不同改良的Kupperman评分法。涉及症状包括：潮热出汗、感觉异常、失眠、易激动、抑郁、眩晕、疲乏、骨关节、肌肉痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感、性交痛、泌尿系症状。基本方法是以症状程度乘以症状指数。症状指数是固定的，例如潮热出汗是4，感觉异常、失眠、易激动、性交痛、泌尿系症状是2，其余的症状是1。症状程度分为0－3分4个等级，即：无症状为0分，偶有症状为1分，症状持续为2分，影响生活者为3分。
    3. 常用证候、症状体征量表特点
   目前的证候、症状体征量表经常合为一体，也有分开观察，区别点在于证候量表增加了舌脉的观察。常用的征候量表把每一证候划分为若干症状指标，进行观察，然后根据不同症状的临床意义划分不同的分值，以症状积分的变化值域作为观察证候变化的尺度。通常分为不出现、轻度、中度、重度4 级,分别记为0 、1 、2 、3 ；或者轻度、中度、重度和严重4 级,分别记为1 、2 、3 、4 。而难以分级的症状体征分为不出现、出现,分别记为0 、1 。有些量表考虑到主症和次症对疾病贡献度的不同进行了加权。如主症加权为次症的2倍，如主症的轻中重分别为2、4、6。也有加权3倍的情况。次症的轻中重分别为1、2、3。
    4．疗效评价量表现状
    目前的疗效评价量表多采用尼莫地平法。痊愈：积分观察标准一般以积分总值减少至零为痊愈标准，(亦有把积分减少95 % 以上作为临床痊愈标准) ; 显效：积分减少2/ 3 以上(或减少60 %～95 %)；有效：减少1/ 3～2/ 3 (或30 %～59 %)；无效：减少不足1/3 。
三、目前中药新药临床试验量表运用存在的问题
    1、许多量表未经过科学验证。如前所诉，量表的制定和选择需要研究，需要经过信度和效度的检验。可是中药临床试验选用量表多数未经过信度和效度的检验，条目的制定缺乏较为充分的依据，量表的运用缺乏必要的说明。目前中医证候量表的制定多是以教科书和行业标准中某一证候项下的症状人为的作为条目，缺乏大样本的调查，缺乏鉴别条目项。比如，瘀血证的量表，通常会将气虚血瘀、气滞血瘀、痰浊血瘀、甚至阳虚血瘀均纳入，因为但从量表来看，均有血瘀证。但是临床用药就不符合方证合一的理论了。
再者，疗效评定量表的界定值也是缺乏依据的，为什么选用30％，为什么选定1 /3都是缺乏研究的。
    2. 统计方法有误。
   中医症状研究资料常用0 分、1 分、2 分、3 分表示症状的无、轻、中、重, 相当于-、+ 、+ + 、+ + + ,这是等级计数资料,既不能计算每项和各项症状的代数和(总积分) ,也不能用计量资料假设检验的t检验、t′检验,方差分析及q检验,只能用非参数统计法逐项分析症状。而这种问题存在比较普遍。
   3. 诊断标准与疗效评价的混用
    自行根据诊断标准制定疗效评价，缺乏依据。例如：用于小儿多动症的中药临床试验。诊断标准采用CCMD-3的标准。自行制定的疗效评价标准。疗效评价标准为诊断标准的各项症状自行计分，分别按无此表现计0分，偶尔有一点计1分，较常见（明显）计2分，很常见（非常明显）计3分。然后根据积分的多少进行疗效评价。根据诊断标准，某一条目达到“经常”的频率才可诊断。但是在治疗前的病情中出现了个别症状0分和1分的情况，达不到诊断疾病的最低标准。
    再比如疼痛量表的运用。痛量表常见的有视觉模拟量表（VAS），数字评定量表（NRS），描述疼痛量表（VRS）。根据临床方案的要求明确提出运用视觉模拟量表（VAS），可是在运用的为分成11个刻度的数字评定量表（NRS）。表明了试验人员的概念模糊。
    4. 关于量表实施过程中存在的问题
    评定量表必须按一定的规则实施，其记分方法和方式、分级的标准、结果的换算也要按一定的规定进行，这样评定结果才具有较高的真实性。量表的标准化特征应尽可能详细地在量表使用手册上说明。如常模样本、实施方法、信度和效度资料等。目前的量表很少有这样的质控措施。
 （1）准备阶段：选择正确的量表，目前对于评定量表的合理选择的重视度不够，选择较为随意、缺乏依据。实施缺乏应有的培训和 一致性检验。
  （2） 各项目填写前应有一简短指导语，评定的时间界定（一周内出现的，还是一年内出现的现象）。目前的量表缺乏使用说明。
  （3）结果换算：许多量表需要在得到原始分数之后，进一步换算或加权。目前临床量表均缺乏这方面的内容，加权缺乏依据。
 （4）评定结果的解释和报告：为了达到评定量表的使用目的，需要对各种评定结果进行分析综合，提出结论，并对其意义进行解释。目前多缺乏解释。
四、关于中药新药临床试验量表运用的思考
     中药的有效性特点在于多靶点、多效应对肌体的整体调节。合适的量表可具有针对性的评价中药的有效性。但是在量表的制定过程中，存在的最大的困难就是量化的问题。合理的量化至关重要，因此需要关注量化方法的科学性和可重复性，关注诊断以及疗效评价量表中的症状轻、中、重的赋值的合理性，关注特异症状，非特异症状的赋值的合理性。这一切都需要研究数据的支持，量表需要经过严格的验证。希望中医研究的学者能对这方面给予关注。
    对于疗效评定量表来说，不管中医、西医，那种医学体系，所面对的是一个研究对象：患病的人体。因此应该有同样的判断标准：故通过治疗使患者feeling better、living longer，这一标准是相同的。我们都认定完全照搬西医的疗效评定标准是不合理的，但是随意制定不被认可的疗效评价标准也是不可取的。用一个形象的比喻，量表其实就是一个称量重量的“称”。称的特点是有不同的规格，标准统一。如果我们用不准的称随意称量，得出的结果就不准确，难以让人认可。但是，若选择不合适的称称量，又难以达到目的。如拿称体重的称称量微量试剂，就难以得到结果。这也是中药需要自行制定量表的原因。自行制定是许可的，但是，若要得到认可就需要科学、合理的验证。
   WHO在2000年公布的《传统医学研究与评价的一般指导原则》（General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine）明确的指出将生命质量的研究纳入传统医药临床疗效评价体系中。但是，单纯WHO推荐的生活质量评价量表无法体现中药的疗效特点。这就需要我们发扬拿来主义精神，采取扬弃的态度，应借鉴国际疗效评价量表制定方法，结合中医临床研究的特点，制定经过科学、合理验证的中医疾病、证候疗效评定量表（包括符合中医特点的生存质量评定量表）。反映中医治疗特色的中医证候诊断以及疗效评价量表的科学、合理制定成为一个亟待解决的问题。
   总之，量表的正确运用对中药有效性评价至关重要。在中药新药的临床试验中，应该注意根据试验目的选择适合的量表，所运用的量表应经过检验。避免随意更改、编制量表。运用过程中的应注意质量控制。建议中医界加强量表研制和验证的研究工作，以支持中药新药临床有效性评价的研究。