EMEA关于药物相互作用研究指南简介

审评四部 审评七室     光红梅 审校
  
   本指南说明应与下列文件结合使用。
●   CPMP关于GCP的指南
●   CPMP关于生物利用度和生物等效性研究的指南
●   CPMP关于人体药代动力学研究的指南
●   CPMP关于分析方法验证的指南
●   CPMP关于医疗产品申请上市许可的临床试验的生物统计方法学的指南
●   CPMP关于手性活性物质研究的指南
●   CPMP关于新药动物药代动力学和代谢试验安全性评估的安全性指南
●   CPMP关于多次给药毒性研究的安全性指南
●   CPMP关于单次给药毒性研究的安全性指南
●   CPMP关于儿童医疗产品临床研究的指南
●   CPMP关于复方药物的指南
1．概述
   在药代动力学（特别是药物的代谢）和药效学领域，药物相互作用研究的焦点已经从特别的试验观察转变为设计合理的试验。根据药物的结构、理化特性以及人体外试验数据，可选择性进行体内试验。以这些试验结果为依据，可以对临床相关药物相互作用的风险性提供预测，最终为临床用药提供越来越广泛和科学的信息。本指南的目的在于：
●   根据新化学物质的理化特性、药代动力学和药效学特点，概述相互作用研究的要求。
●   对SPC中呈现的已获得信息提出框架建议。
    此外，本指南的还对是否需要进行体内试验提出限定，因而减少了临床前和临床试验的数量。
    本文件中，“相互作用”定义为由于合并治疗药物、饮食因素或社会习惯如吸烟或饮酒等导致药物的药效学和/或药代动力学发生改变。其它可能发生相互作用而导致药物处置发生改变的因素，如年龄、性别、体力活动、种族起源以及用药时间等不在本指南讨论范围之内。
    公认的对于很多治疗窗宽（therapeutic margin）的化合物来说，药动学的相互作用可能几乎没有临床意义。
2．临床相关的药物相互作用
    在药物开发期间区分出可检测的药物相互作用和临床相关的药物相互作用，是十分重要的。
    以下相互作用是“临床相关”的：
●   当药物的疗效和/或毒性发生改变，以至需要对药物的剂量进行调整，或需要医疗干预时。
●   当都作为治疗目的，同时使用两种具有相互作用的药物时。
    在药物开发计划中，应考虑下列各方面情况，以全面了解新药潜在的临床相关的相互作用。
●   药物理化性质方面多样性。
●   药物全面的药代动力学和药效学特性以及它们的影响因素的早期定性。
●   体外试验数据主要作为定性使用。如果在适当进行的体外试验中没有发现相互作用，则不需再进行体内试验。但如果体外试验数据显示有相应作用存在，申请者则应设计和实施相应的体内试验。
●   适当进行的体外试验显示少有相互作用，而预期在SPC的药物相互作用部分表述为“与药物X没有临床相关的相互作用”，则需要进行确证性体内试验。
●   最好是在体内相互作用试验中，对药代动力学以及相关的药效学参数都进行研究。如果关系已知的话，体内研究结果的临床相关性应按照药物的剂量/浓度-效应（治疗作用以及毒性）关系进行讨论。
●   研究应着重于评估新药对已经批准药物的作用，以及已经批准的药物对新药的作用。
3.  药效学相互作用
    药效学的作用包括药物的治疗作用和副作用。对药物的药理和毒理的深入广泛了解，对实施有意义的药效学相互作用试验起着决定性作用。
很多机制可导致发生药效学相互作用，因此对于药效学试验提供一个具体的指导是不可能的，试验设计必须根据具体个案而定。当在动物及人体发现相似的机制和/或影响作用，动物试验可用于阐释潜在的相互作用的特性。通常，动物试验、体外试验以及临床试验的结合，可更好的描述药物药效学相互作用的特性。
    是否需要进行药效学相互作用研究，在考虑下列情况下，应根据具体个案而定：
●   当可能会合并使用的药物具有相似的作用机制或作用机制间存在可能的相互作用。
●   当可能会合并使用的药物具有相似或相反的药效学作用。
    在设计药效学试验时，须记住：
●   相互作用可能由于对某一特殊作用部位的直接竞争引起，或由于涉及生理机制的改变或影响了系统的敏感性而间接导致。
●   药效学相互作用可引起治疗作用和毒性作用两者均发生改变。
●   药效学相互作用可能涉及到一个药物的治疗作用与另一个药物毒性作用之间的相互作用。
●   治疗作用和毒性反应受影响后可向不同方向发展，最终导致在正面和负面性质之间达到影响后的平衡。
4. 药代动力学相互作用
4.1 吸收
    本指南着重讨论在胃肠道吸收的相互作用。当然，吸收的相互作用还可以发生在其它吸收部位，例如皮肤或鼻腔用药时。应指出的是药物即使通过其它途径给予，例如静脉途径，也能通过药效学的作用，例如对胃肠道分泌或蠕动的影响，对胃肠道吸收产生影响。
发生相互作用时，药物的吸收率、吸收部分和首过消除代谢都可能受到影响。正常情况下，生物利用度的改变特别具有临床重要性。
P-糖蛋白在药物吸收过程中的作用得到越来越广泛的认识。对于P-糖蛋白作用的调节意义，以及与其功能的相互作用，至今尚未明确。P-糖蛋白可能通过降低药物的有效膜通透性，而使得药物的吸收减少。有报道，很多P-糖蛋白的底物同时也是CYP3A4的底物，因而，很多药物可能首先经P-糖蛋白外流，然后又被重吸收，如此经过局部循环过程，由于降低了药物在肠细胞内对CYP3A4的暴露率，可能导致药物的循环前代谢增加。在肠上皮发生的相互作用可能通过改变药物的吸收和/或首过代谢而影响药物的生物利用度。在设计和解释相互作用试验时，应对该糖蛋白在肠道的存在给予考虑。
    体外试验可能有助于研究转运机制或药物潜在的复杂的结合/鳌合作用。由于目前体外吸收试验对体内吸收情况提供的信息价值有限，因此对于可能的相互作用应以设计合理的体内试验进行确证。
   在考虑需要进行何种吸收试验时，应考虑下列因素：
●   对于可能口服或采用新型改良释放剂型的新药，均应进行食物对其影响的研究。对于新药，确定食物是否对药物实体和/或剂型有影响，是十分重要的。
●   当两种药物的合并使用可能对任一药物的吸收过程产生影响时，应进行吸收性药物－药物相互作用试验。是否进行药物－药物相互作用试验，应结合两药的特性而决定。它们是：
   ●   包括食物在内的已知影响药物吸收的因素。
   ●   药物实体以及制剂的理化特性（酸碱性，溶解度，溶出度，复合物的形成/鳌合/吸附能力）。
   ●   药代动力学特点（特别是吸收机制，生物利用度，吸收程度，以及首过代谢，胆汁排泄和肠肝循环）。
   ●   药效学特性（特别是对胃肠道生理的影响，如胃排空和胃动力，胃pH值，胆汁分泌，内脏血流以及胃肠道菌丛等）。
   ●   毒性作用，例如对胃肠道粘膜的破坏作用。
   在设计吸收性相互作用试验时，须记住：
●   最好在药物开发过程的早期进行食物相关相互作用试验，这样来自试验的资料可以在进行II期和III期临床试验设计时给予考虑。
●   食物或其它药物可能对药物的吸收影响长达数小时。如果已经显示存在显著的相互作用，推荐的药物用法（即与相互作用药物有关的用药时间）应在临床情况下得到充分验证。
●   如可能，应避免采用对食物影响敏感的药物剂型
●   只要可能，都应确定引起相互作用的因素/机制
4.2 分布
    在药物相互作用中改变药物分布的最常见解释是药物自血浆蛋白的置换。但是，很少由于置换性相互作用导致临床相关改变。
    当试验药物处于下列情况时，应进行置换性相互作用试验：
●   具有非线性的蛋白结合。
●   分布容积小。
●   治疗指数窄。
●   在治疗浓度时与人血浆蛋白结合程度高（>95%）。
●   占据大多数结合位点（如在最大推荐剂量时，血浆治疗浓度超过了血浆蛋白结合能力）。
   除上述提及的情况外，在下列情形下也应进行置换性相互作用试验：
●   在给予单一剂量或初始用药（首剂或负荷剂量）后，试验药物的分布容积较小（<10●/70kg）。
●   当试验药物是静脉内给药，并且具有较高的代谢性抽提率（extraction ratio）时。
   当设计置换性相互作用试验时，应记住：
●   置换性试验最好在体内进行，这是因为在相互作用中，代谢产物可能也涉及其中。如果这样的试验是在体外进行，则应考虑代谢产物对相互作用的可能影响。
●   非结合的血浆浓度的改变可能并不与总血浆浓度的变化同步进行。
4.3  消除
    很多已知的临床相关的相互作用都是由于药物消除发生了改变。因此，在新药开发早期，马上需要关注的就是了解药物通过代谢和非代谢途径清除的情况。
4.3.1 代谢
    应在药物开发早期确定药物的主要代谢通路，主要代谢部位，以及各个代谢通路在整个药物清除所占比例等。此外，还应对负责代谢的酶系，它们的抑制剂或诱导剂的可能影响，以及潜在的代谢多态性进行研究。表1列出了经CYP450酶系代谢的主要药物。
根据药物的性质、给药途径的不同，当其固有清除率（intrinsic c●earance）或肝脏血流发生变化，可以预期会对非结合血浆浓度产生不同的影响。此外，应考虑当剂量/浓度-效应曲线较为陡峭时，代谢性药物相互作用的后果将会更严重。
作为总体的指导原则，当代谢性途径在总清除中所占比例为30％或更高时，应进行体外和/或体内代谢性相互作用研究。当然，如果产生了毒性/活性代谢产物，那么也需要对次要的代谢途径进行研究。
体外研究，考虑了可能的代谢产物的影响后，可以用来证明少有相互作用发生。体外研究显示可能会发生相互作用，则应继续进行充分的体内研究。
4.3.1.1 固有清除率的改变
    代谢的抑制或诱导引起的固有清除率改变，可导致口服或静脉内给予“低抽提药物”，以及口服给予“高抽提药物”的稳态非结合血浆浓度的变化。另一方面，静脉内给予“高抽提药物”时，稳态非结合血浆浓度保持不变。
4.3.1.1.1 代谢的诱导
    多次给予诱导性药物，可发生临床相关的剂量和时间依赖的诱导作用。
    关于代谢诱导需考虑的问题：
●   确定相关的酶（系）是否可诱导
●   诱导发生和消失需要一定时间
●   当代谢产物具有药理学活性时，应记住诱导剂的使用可导致代谢产物浓度的增加
●   当突然去除诱导剂时，诱导产生的临床作用可能会更加严重
●   很多诸如食用炭烤肉或吸烟等饮食和社会习惯可诱导代谢
4.3.1.1.2 代谢抑制
    抑制作用也是剂量依赖现象，但与诱导作用相反，临床相关的抑制作用可迅速显现。在抑制过程中，氧化、水解和结合途径都有涉及，而临床最常见的是对氧化酶的抑制作用。
    关于代谢抑制需考虑的问题：
●   多数抑制作用是竞争性的，一旦抑制剂不存在，则抑制作用迅速消失，或当抑制剂剂量降低时，抑制作用随即减低。
●   与诱导作用相反，抑制作用通常具有酶特异性。
●   当代谢产物具药理活性时，应记住抑制剂的使用可导致活性代谢产物浓度的降低，因而可能降低药效。
●   已知某些食物成分是特异性药物代谢酶系的抑制剂，如柚子汁（对CYP3A4有抑制作用）。
4.3.1.2 血流量的改变
    一般而言，口服或静脉内给予“低抽提药物”，以及口服给予“高提取药物”时，流经肝脏血流的变化不会改变稳态非结合血浆浓度。另一方面，当静脉给予“高抽提药物”时，预期可发生稳态非结合血浆浓度的改变。
4.3.1.3 代谢性相互作用研究
    当设计代谢性相互作用研究时，须记住：
●   应确定相关酶的动力学参数。Km可以用来预期药物作为经某一特异性酶代谢的另一些药物的竞争性代谢抑制剂的可能性，也可以用来确定其它药物抑制新药代谢的可能性。体内相互作用发生的可能性取决于所涉及两药的相对Ki和Km大小，以及它们的体内相对浓度。
●   应确定新药抑制特异性代谢酶的可能性，包括药物不是该酶底物的一些重要酶。应确定有影响力的相互作用的Ki值，以对体内结果进行预期。
●   体外研究资料预示的相互作用，需进行体内试验进行研究。体外试验提示有药物相互作用，可能提示使用时有禁忌症或倾向于提出警告，而不需要体内试验的确证。如果需要剂量调整，应有体内研究给予确证。
4.3.2 肾脏排泄
    当肾脏排泄是主要的清除途径时，有报道很多药物在肾脏排泄的层面发生相互作用。活性代谢产物肾脏排泄的影响作用对于上下文所表述的相互作用同样重要。
    当肾脏排泄是药物重要的消除途径时，相互作用可通过改变蛋白结合（肾小球滤过率），尿液pH值和/或尿流率（被动重吸收）以及与肾小管主动分泌作用相竞争而发生。
    在下列情况下，应进行肾排泄的相互作用研究：
●   在母体药物和/或药理学上具有活性或毒性代谢产物的消除中，肾脏排泄是其中重要的消除途径。
●   药物/活性或毒性代谢产物经主动分泌排泄，或显示显著的重吸收作用。
●   药物不是主要经尿液排泄，但却具有较低的治疗指数。
    在设计肾脏排泄的相互作用试验时，应记住：
●   对于碱性物质，当pKa值在7.5-10.5范围内，酸性药物在3.0-7.5范围内时，pH的改变可能具临床意义。
●   在两种分泌途径中，对于相互作用而言，酸性的一种在临床上显示为更重要的途径。
●   涉及肾脏主动分泌的可能相互作用，可以在体内试验之前，先行体外的方法对其进行研究。
    表2列出了主动分泌入肾小管的药物举例。
4.3.3 肝脏/胆汁排泄
    对于胆汁途径是重要消除途径的药物，以及其肝脏排泄能力可能会达到饱和的药物，应考虑对肝脏排泄竞争引起的相互作用。还应考虑药物干扰肠肝循环的可能性。有报道很多药物可发生肝脏排泄过程中发生药物相互作用（如利福平）。
5. 在相互作用研究的设计和评价中应考虑的问题
   在药物开发的早期进行药物相互作用研究的一个优点就是对于引发变化原因的了解，例如食物的相互作用，可以在设计II期和III期临床试验中给予考虑。因此，鼓励在药物开发的早期进行可能的相互作用的深入研究。
5.1 体内试验机制研究
    在研究抑制或诱导作用对新药的药代动力学和药效学的影响时，应考虑下列情况：
●   多数情况下，可进行健康志愿者的体内药代动力学相互作用试验，但是，根据情况以及测定的药效学作用，可选择病人或健康志愿者进行药效学相互作用研究。常应考虑疾病相关的相互作用。
●   如果任何参与代谢的活性药酶在人群中的分布具多态性，应选择适宜的基因型和/或表型的受试者参加代谢性体内相互作用试验。有些时候，当一种选择性的代谢途径被抑制时，临床相关的相互作用可能仅仅出现于总人群中的某一种亚群，比如，慢代谢者。
5.1.1 试验设计
    在进行相互作用研究的设计时，须记住：
●   问题的关键是什么－是抑制/诱导作用？或某一特殊药物的作用？如果是抑制/诱导作用，则应谨慎选择诱导剂或抑制剂的药代动力学参数，而且要尽可能达到稳态水平。对于所选择的抑制剂或诱导剂，采用已经批准的治疗用剂量方案对于达到最大抑制或诱导作用，可能不是最佳选择。可能需要增加每日用药次数以保证抑制/诱导作用长达24小时。同样，治疗前使用诱导剂的时程应足够充分以使得诱导剂对代谢系统的影响达到充分最大化。如果问题的关键在于某一特殊药物的作用，则应使用该药物已经批准的治疗方案。
●   应给予充分的时间以达到药代动力学和药效学的稳态。为了能够向临床医生提供充分的剂量推荐方案，研究诱导作用的消失也是十分重要的。
●   为了降低偏倚，通常宜采用交叉的试验设计。特殊情况时可以采用其它设计方式，但应在试验方案中给予合理解释。
●   若试验中仅涉及单一的诱导或抑制作用，研究一个药物对于疑问药物的药代动力学作用则足够。但是，当两个药物同为一个药酶的底物，对于单独给予两药和联合给予两药都进行药代动力学研究是十分重要的，以评估每种药物对另一药物的影响作用。还应考虑两药给予的先后顺序问题。
●   在大多数体内药代动力学试验中，显得较为合理的是着重研究药物的暴露量，AUC以及它的两个决定性变量，即吸收程度（F）和清除率（C●）。其它指标也可能同样重要，诸如Cmax和t1/2，特别是当其安全性因素依赖于药物的药理作用时。
●   对受试者人数选择应提供合理的证明。
●   对任何可能相互作用的程度大小估计的准确性，须给予考虑。
5.1.2 统计分析
    统计分析中需记住：
●   所关注的治疗作用的统计学分析通常进行方差分析，且应包括对可信区间的计算，用于对作用大小的评估。
●  如果均值的比率/差异的90％可信区间均在事先规定好的可接受范围内，证明没有相关的相互作用，通常是适宜的。适当时，可以在分析前对将要进行比较的药代动力学参数进行对数转换。如果考虑相互作用可能产生的治疗上的变化时（剂量降低或增加），得出没有相互作用结论可能需要的可接受范围会较一般用于建立生物等效性的80%-125%的范围更宽（或更窄）。
●   如果不能进行上述统计分析，可结合点估计与可信区间共同成为产生关于剂量调整任一可能推荐的基础。
这些对于均值的比较方法在大多数情况下都是适用的。但是，由于可变性，相互作用所产生的后果可能会增加，所以，对于治疗指数窄的药物，可能需要着重于分析变异性的设计和方法。对变异性的统计分析需要给予特别关注。在某些情况下，显示/具有某一预先限定情况的病人比例可能更需要     关注，应在分析中着重于此。
5.1.3 相互作用机制研究的解释
    关于强效抑制剂/诱导剂在体内研究中的结果定性地外推至其它同种酶的诱导剂/抑制剂，似乎是合理的。同样，一种新药对底物的作用也可以定性地转移至同种酶的其它底物上。
5.2 群体研究
    在II/III期临床试验中包括群体研究的方法，对于筛选药代动力学药物相互作用，通常是很有价值的。其它有价值的信息可以从为其它目的进行的研究中获得。但是，重要的是记住对于上下文提到的群体的研究方法，这些试验可能不是随机设计，因此可经常造成与观察性试验的偏离。群体研究的结果主要用于提出假设，对这种方法的最佳应用可以使不被怀疑的相互作用突出显现出来，并可能用来确定不存在某一可疑的相互作用。对此类研究方法的成功使用高度依赖于试验方案的受试者入选标准，以使得：
●   有足够数量的受试者使用可能发生相互作用的药物（以避免误未发现某一相互作用）。
●   应掌握关于相互作用药物使用时间的信息，且该时间相对于测试药物的使用时间，应在合理的时间范围内。
   为避免得出错误的结论，特别是假阴性结论，需对分析的某些方面给予特别关注，这是因为用于分析群体药代动力学试验数据的统计学模型和计算过程特别复杂。重要的是要保证特殊模型的选择以及采用的计算过程是可靠可信的，并且对于数据的统计分布特点是适宜的。此外，考虑到可能缺乏随机性以及发生偏差的可能性，应该对可能存在的混杂因素，例如，年龄或其它人口统计学因素或病理生理学特点，对结果和结论的影响进行检查。
应提供相互作用评价的可信区间。特别是当没有发现显著的相互作用时，此点尤为重要，这样可以对可能排除在外的相互作用程度大小做出判定。
6. SPC中的信息
    SPC提供的信息应遵从“申请者需知”中提出的一般性指导原则。但是，对可能相互作用的影响因素了解的增加以及在选择性机理性研究这些因素可能性的增加，都在影响着向临床医生提供相关信息的方式。仅仅提供基于作用机理的信息可能是不够的，而应该举例进行说明。相关的信息应包括在下述的各部分中。如下所述，严重的临床相互作用还应该在SPC的“4.3 禁忌症”或“4.4 特殊警告和使用注意事项”部分进行描述。还需注意的是，缺乏对药物相互作用知识的了解，不仅对于SPC是个问题，还可能对于某一特定药物，影响其最终评价中的风险/利益评估。
6.1 临床项目
   有关药物相互作用的SPC文字描述举例如下：
4.3 禁忌症
药物X延长QT间期，禁用于使用__________治疗的病人。
4.4 特别警告和使用注意事项
药物X可延长QT间期，在同时使用___________治疗的病人中应谨慎使用。
4.5 相互作用
   在此标题下应描述人体内试验中获得的结果，还包括在体外试验中预示有，但没有进行体内研究的相关可能的相互作用。重要的是要区分其它药物对于试验药物的影响，以及新药对其它药物的影响。若信息有价值时，可包括体内试验结果显示没有相互作用的描述。如果肾脏消除是总消除中的重要部分，则应阐述与其它药物可能的肾脏相互作用。
   相关信息可描述如下：
药物X是CYP3A4有效抑制剂，有显示其可增加三唑仑的水平。因此，当X与其它CYP3A4底物，如­­­___________，同时使用时，建议给予注意。CYP3A4抑制剂酮康唑不影响X的代动力学特性。
与MAO抑制剂同时使用时，药物X显示可诱发5-羟色胺综合症。停止MAO抑制剂治疗后2周才可以开始使用Y治疗（原文如此－译者注）。
   如上所述，文字中还应对可能的，但申办者没有进行评估的相互作用进行讨论。如果没有进行相关的体内试验，可根据体外研究结果进行如下阐述：
尽管没有进行相互作用研究，由于可能的酶诱导作用，药物X不应与经CYP1A2代谢，且治疗指数窄的药物，例如____________，同时使用。
尽管没有进行相互作用研究，由于药物是经CYP3A4代谢，预期酮康唑、伊曲康唑，克霉唑，利托那韦，___________ ，可抑制其代谢。另一方面，该药酶的诱导剂，如利福平，苯妥英，_________，可降低该药的水平。由于诱导或抑制作用的程度尚不知晓，因此应避免上述药物的合并使用。
当与药物Y同时使用时，地高辛、去甲肾上腺素和肾上腺素的血液动力学特性预期会被加强。因此这些药物同时使用时，应给予注意。
6.2 药理学
   在第5部分概述药物相关的药代动力学、代谢和药效学特性，如：
5.1 药效学
药物X是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂。
5.2 药代动力学
药物X主要经CYP3A4代谢，体外试验显示其具有诱导此酶和CYP1A2的能力。

7. 附件
7.1 表1：主要经CYP450酶系代谢的药物，底物、抑制剂、诱导剂和标记物举例。

7.2 表2：主动分泌至肾小管的药物举例