肺癌药物临床研究评价指标（译文）2
美国FDA相关工作小组针对治疗肺癌的药物在获准上市时有关终点评价指标的讨论总结（二） 肺癌治疗的评价终点
审评二部 黄莹莹 高晨燕
一．客观有效率（ORR）
客观有效率曾两次被作为治疗肺癌药物的批准根据，一次是作为“比较合理的”替代指标用于Gefitinib治疗难以控制的NSCLC的快速审批，另一次则作为替代指标用于Topotecan作为治疗SCLC的二线治疗药物的常规审批。在实体瘤疗效评价标准中，已经提供了被广泛接受的客观有效率测量方法。尽管有些研究表明客观有效率的提高伴随着症状缓解率的增加，但是它并不能证明在NSCLC客观有效率的提高能可靠的预测其生存期的延长。在终点指标中包括“稳定”在内的指标已被用于生存期改善的预测，但由于试验目的的不同，对此终点意义的评价还需要通过随机对照试验来进行。
二．疾病进展时间（TTP）
对于TTP没有很好的定义和评估方法。在大多数批准的治疗NSCLC的药物研究中证明了生存期的延长，观察指标中也提及了TTP。然而到目前还没有证明从患者TTP受益情况可以肯定预测生存期也有受益。在NSCLC的肿瘤工作协作组研究中显示中位生存期（OS）常为中位TTP的2倍。现已提出对疾病进展情况进行简单分析如在某一特殊时间前的疾病进展发生率，回顾性分析协作组的数据库显示以此种疾病进展为终点可以预测生存期。对于NSCLC替代终点（如TTP）和生存期的关系很难评价，因为这些肿瘤药物对于生存期的延长作用非常小。随着新的更为有效的方法的产生，这些相关性需要再评价。
三．生存期
正如上面讨论的，大多数肿瘤药物的批准都是以生存期有明显的改善为依据的。因为生存期的测定方法简单准确，对生存期改善的评价也不存在问题，因此生存期成为一个最适宜的终点指标。由于研究结果显示，在不同人群中生存期有所差异，因而对生存期的评价必须要采用随机对照试验。评价新的治疗方法的最有效的试验设计是和已有的标准治疗方案进行比较。在“add-on”设计中（如顺铂加减新药）并非必须要比标准方案好，但一定要证明这种联合应用比标准方案有额外的受益。现在临床上公认的治疗NSCLC方案有很多，大多数是联合方案，但是在生存期的延长上改善都较小，目前已经不主张单用铂类的方案。至今还没有研究表明联合3种肿瘤药物治疗NSCLC和SCLC比2种药物联合有更多的优越性，也尚无采用这种方法获得批准的药物。
四．在非小细胞肺癌中生存期的非劣效性（NI）研究
在许多研究中，有效性可以通过新药和标准有效药相比的非劣效性试验来证明。如下面所讨论的，目前在NSCLC研究中实际操作非劣效性试验有一定的难度。
我们尚无法证明两种治疗方案是等效的，但我们可以通过在某个特定的可接受的范围（界值）来证明一种新的治疗不次于标准治疗。用于非劣效性研究的界值与标准治疗的作用有关。在特定人群中的非劣效性研究的目的是通过推理和统计学方法来比较新药和已有标准药，并确定治疗持续有效率的比例(FTEDR)。经过临床判断可以知道对于某些特殊疾病来说，其治疗的有效性可否被接受。在评价新药时还要考虑和标准治疗相比能否提供更多的方便、安全性和耐受性。
关于NI的研究仍在不断发展，这就有利于目前正在进行的研究和讨论方法的进一步完善，研究内容主要是关于确定治疗持续有效的比例和不同临床治疗方案的合适的可接受的比例。
NI研究在某些试验中较易实施，如标准治疗已经有较好的治疗效果，而且已经被先前的阳性对照试验所证实了的。但是在NSCLC中采用NI的方法研究有一定的困难，因为阳性对照（标准一线治疗方案）本身的生存期改善就不明显。近来批准用于NSCLC的方案中，有效性的证据通常包括有一个或两个临床试验，以1-2个月的中位生存期延长才具有统计学意义。Taxotere是唯一被批准为NSCLC的二线治疗药。支持本结论的唯一试验是一项有104例患者参加的与最好的支持疗法比较的试验，但此试验样本数较小，并不能准确的估计治疗的有效率。
五．无病生存期（DFS）
很早以前FDA就提出，如果患者伴有明确的症状或在这些患者DFS可以在一定程度上预示生存期的长短，那么作为辅助治疗，则可以接受DFS作为较合适的评价终点。大多数肺癌患者在疾病复发时就伴随有症状，因而对于肿瘤药物咨询委员会来说，以DFS作为终点指标，讨论症状出现时间是否延迟是合理的，如果肯定的话，那么根据DFS批准的药品只限于应在低毒性治疗。另外还有一种方法就是用HRQOL（健康相关的生活质量表）测定治疗相关的或者肿瘤相关的症状，从而了解治疗带来的毒性反应是否超过DFS的受益。因为目前还缺乏有效的治疗肺癌的辅助化疗方案，因此用DFS来作为生存期的替代终点是否准确还很难验证。有两项小规模的临床研究显示DFS的受益和生存期一致，但也有一项研究显示了在生存期上有所延长但DFS上无改变。
六．病人报告结果（PRO）
目前处于III到IV期的肺癌患者，有90%以上主诉有两种或两种以上的疾病相关症状，主要包括肺部相关症状如咳嗽、气短以及一般症状如乏力、疼痛和食欲减退等，此外病人还有严重的抑郁症状。因此除了生存期的改变外，以HPQOL来评价的患者治疗效果和症状改善也很重要。
1．症状评估
到目前为止，FDA在评估病人症状作为直接证据而批准抗肿瘤药物时，其评估方法包括：可以推断出因症状改善而使患者受益的指标如肿瘤的反应加上肿瘤相关症状或体征的改善。评估目标症状的优点在于其比以往多种评价方法相比更简单，而且方法学上的改进可能真正的反映患者的受益情况。然而仍在一些问题：1）什么是真正的患者受益的定义目前还未达成一致；2）症状改变与临床的相关性并非总是明确的；3）如果没有有效的评价方法，那么终点的准确性将成为一大问题。以患者症状改善来评价的方法需要患者在入选时就有相关症状，这就在一定条件下限制了病人的入选。
2．健康相关的生活质量表（HRQOL）
要评价HRQOL在批准治疗肺癌的抗肿瘤药物中的地位，重要的是评价其方法的有效性和实用性。大家一致认为心理测量学是非常重要的。到底这种方法和现在的已经建立的标准相比能否被接受呢？ 目前用于评估药物治疗肺癌疗效的几种方法已经经过了心理学方法的评价。因为HRQOL是从多方面来评价疾病与治疗的效果，因而这些指标的观察时间有所不同，例如生活质量的评分比单个或少数几个症状来判定的观察期要长，在缺失数据时应该想到这些长期观察指标。另外，有时在区分肿瘤相关症状、治疗的不良反应以及与肿瘤无关的各种问题或症状时很困难，这些因素之间的影响也应从多角度进行分析。
方案的调整会影响到方法能否正确使用。HRQOL量表已经被提议作为药物申请中的主要疗效指标来决定新药可否被批准，或者作为复合指标为药物批准提供证据，或作为次要观察指标用于药物说明书以及指导未来的研究。FDA批准药物时必须证明药物是即安全又有效的。因此，如果只证明某个药物的毒性不同但没有药物的有效性的证据是不能被批准的。当证明药物是相对无毒性的时候，这种将安全性和有效性混合的病人报告结果（PROs）才能被用作主要指标。但如对照药本身有毒性，则有必要将病人报告结果中与肿瘤相关的受益和毒性相关的受益分开来评价，或者使用非PRO方法评价药物的有效性。
目前发表的而且可接受的，用心理测量学方法做成的量表中，与肺癌相关的有三个，用来评价患者生活质量改善情况，如EORTC-LC13, FACT-L, LCSS。
它们有共同点也有不同点。这些在美国国家肿瘤组织临床工作总结协作组的综述中有介绍。尽管这些调查表在提问上和表格上有不同，但都是问患者在生活质量方面相关的问题来了解肺癌相关症状和治疗相关的并发症等。所有问题都很简单、容易操作，而且符合心理学评价规定的原则（可行、可靠及有效）。通过患者的回答可以比较准确地测定治疗对于疾病本身的积极和消极的影响。这三种量表在很多国家的临床试验中都已经被采用，用不同方法来评定后其结果趋于一致。在欧洲更常用EORTC-LC13量表，而另外两种在美国常用。
EORTC QLQ-LC13： 在EORTC QLQ-C30以量表的格式指定了30个肿瘤相关的常见问题的数字格式量表，包括患者入院时的相关问题。而LC13则增加了13个肺癌相关问题，共43个问题。完成此核心量表约需要11分钟。此表已被翻译成23种语言。
LCSS： 此表是肺癌特异量表。 包括问题主要集中于肺癌相关症状，通过一些通用的问题来全面评价生活质量，该表不包括一般肿瘤的内容，也不是针对药物毒性的评价。
LCSS包括9个视觉表和6项研究观察人员有针对选择的问题和评价前24小时生活质量方面的有关提问。由于本量表采用了心理测量学的方法，因此在评价生活质量表的关于肺癌特异量表中，此表应用最广，
FACT-L： FACT-G（适用于所有肿瘤）包括34个问题而FACT-L（肺癌专用）则增加了7个问题。与LCSS合用，此表更强调社会性和情感，强调作用领域的多面性。FACT在患者无症状时可能是最佳的选择。它并不象前两者有着复杂的症状评估，因此可以很好的监测辅助治疗的疗效，但在积极的抗肿瘤治疗的评价中并不是很有效。
3．肺癌研究中病人报告结果的分析
很显然有必要评价肺癌研究中的病人报告结果。这种评价依然很难，近期的临床试验显示主动去解决这些问题则可以很好的评价药物。以症状和生活质量评分作为终点在一些特定的疾病中取得了成功，但在其他疾病不一定也可行。若试验克服了病人报告结果中的一些常见问题，则在配套试验中有必要重视一些特定领域的结果。因此在临床试验前对于研究者关于试验重要性和PRO研究管理方面的培训是很重要的。病人也必须了解自己的报告结果会影响到试验的结果，理解试验的目的并且按照所同意的程序完成试验。每一步都要很好的完成，尽可能使所有的资料完整。终点的设计和分析也应该在试验前就制定好。试验需要一定的把握度和对一些特定终点指标的质量控制。
对于病人报告结果的评估和分析的进一步研究则有助于增加抗肿瘤药物的评估方式，期望结果是和抗肿瘤活性是一致的，如生存期、反应率或无病生存期。事实上病人报告结果应该作为整体治疗评价的一部分，其连同其他的肿瘤判断终点可以互为补充，从而更好的评价抗肿瘤治疗的风险和利益情况。
类别:审评二部
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