预防急性深静脉血栓形成临床试验的一般考虑

审评四部
王涛、高晨燕、赵慧玲、张明平、王庆利

一、概述
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，据国外文献资料，每年静脉血栓栓塞症的发病率约为2～3/1,000，为临床常见病，近年来有上升趋势。PE与DVT是VTE疾病过程中的两种重要临床表现，几乎所有的PE来源于肢体的DVT，PE经常是DVT致命的并发症。在出现症状的DVT中，50～80%为无症状PE，在出现症状的肺栓塞中，80%为无症状的深静脉血栓形成。在每年新发VTE中，有近1/10的患者死亡，被称为“隐性杀手”，而VTE存活患者VTE复发和慢性血栓后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)的发生率显著增加。
在诸多疾病人群中，VTE是一种常见而严重的并发症，在40%～60%的矫形外科手术患者和10%～60%的内科住院患者会并发DVT，其中近1/4～1/3的血栓发生于近端的深静脉，这些血栓更容易出现临床症状并会导致PE发生。由于深静脉血栓形成的病理基础是血管内皮损伤、血流淤滞和血液高凝状态，在上述三种因素中，任何一个单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是血流缓慢和高凝状态，才可能引起血栓形成。临床上抗凝药物常用于预防深静脉血栓形成，常用药物包括华法令和肝素等，华法令由于治疗窗窄，不可预知药理活性，食物和药物的干扰较多，需要进行密监测，并且增加出血风险。而肝素需要注射给药，而且有肝素诱导血小板减少症发生可能。因此，开发有效药物用于预防高危人群中VTE的发生尤为重要。
本文旨在为申办人拟开发用于预防VTE药物的临床试验提供一般指导性思路，仅适用于急性DVT预防临床试验情况。
二、预防VTE药物临床试验的一般考虑
1、临床药理学研究
临床药理学研究按创新药物临床试验一般技术要求进行，其研究目的为观察研究药物的耐受性，获取药代动力学数据。
由于该类研究药物可能对（1）凝血和纤溶系统，或（2）血小板聚积产生影响，该类研究药物应在临床药理学研究阶段获取药效学数据。
1.1耐受性试验
参照创新药物一般技术要求进行。对于该类研究药物，有以下几点特殊考虑：
l对健康志愿者要求，由于该类研究药物的特殊性，除常规入选和排除标准外，应对血液常规（包括PLT等）、凝血酶原时间（PT），部分凝血酶原激活时间（APTT）、出血时间（BT），必要时对纤溶系统，在基线水平进行评价。
l在该类药物进行耐受性试验时，不仅要依据一般的试验观察，同时应有实验室凝血系统或出血相关的检查，在进行耐受性考察时应综合上述两种因素。
l建议设安慰剂对照。
1.2药代动力学
参照创新药物一般技术要求进行，具体见药代动力学指导原则。
一般应进行单次或重复给药的药代动力学研究。由于此类药物的安全窗一般较窄，而且其疗效和安全性与药理活性相关，一般应观察食物对吸收的影响。是否存在首过效应等影响吸收情况。
必要时进行常用合并用药对该药品药代动力学产生的影响。
必要时进行特殊人群药代动力学研究，主要包括特殊疾病、肾功能不全或肝功能不全、老年患者、儿童患者、性别、种族因素、吸烟、饮酒、药物过量等的药代动力学数据。
对于该类研究药物，同时应进行药效学观察：
l根据品种特点设置药效学参数或安全性参数。如 Factor Xa 活性、 Factor IIa活性、抗凝血酶 III 活性、 PT、APTT 和Heptest试验、出血时间等。
l观察每个剂量条件下出现药效学（PD）效果，以及持续的时间。
l分析PD/PK数据，以及可能的量效关系。
2、探索性和确证性临床试验
应按创新药物临床试验一般技术要求进行。由于该类研究药物特殊性，在探索性和确证性临床试验中重点关注以下几个方面：
2.1目标适应症人群的确定
深静脉血栓形成的预防和治疗原则有所不同。在预防深静脉血栓形成，由于深静脉血栓形成的病理基础是血管内皮损伤、血流淤滞和血液高凝状态，任何一个单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是血流缓慢和高凝状态，才可能引起血栓形成。在骨关节外科领域，术后DVT的发生率高，并有一定的PE发生，在该领域已经广泛开展了以抗凝为主的预防。在抗凝药物，一般首先确定的目标适应症为深静脉血栓形成的预防，然后有可能根据在预防DVT的情况，决定是否开发用于治疗DVT。在DVT治疗，其治疗一般为溶栓、抗凝、介入和外科取栓，根据具体病情选择适宜的治疗措施。
就预防DVT，在骨科领域，由于下肢静脉瓣膜的特殊性，髋关节置换术和膝关节置换术术后制动引起的血流缓慢，以及术后的高凝状态，该两类手术后DVT的发生率很高，且有发生PE可能，建议抗凝药物的开发，选择髋关节置换术和膝关节置换的病人，来观察DVT预防的效果。
对于VTE的预防，如果不采取预防措施，全膝关节置换手术后VTE的发生率不同与全髋关节置换手术，静脉造影检测到的深静脉血栓发生率在全膝关节置换术后要高于全髋关节置换术。全膝关节置换患者似乎有较低的近端深静脉血栓和症状性静脉血栓栓塞发生率。由于髋关节置换术和膝关节置换的病人DVT的发生率有所不同，两者应按不同的研究适应症处理。
在病人入选时，必需保证入选病例没有DVT发生，并充分考虑病例入选各研究组的可比性。
2.2试验设计的考虑
在临床开发计划中，由于该类药物为治疗窗相对窄，且一般情况下疗效与安全性均为药物药理活性的表现，所以，此类研究药物尤其应进行量效关系的研究，以确定最适宜的用药剂量和用法方法。
2.3疗效终点的考虑
2.3.1主要疗效终点的考虑
对于预防DVT的疗效，主要通过对血栓事件发生率的判定。一般主要有效终点包括：（1）任何DVT，包括远端肢体深静脉形成和近端深静脉形成；（2）肺栓塞；（3）死亡 (任何原因)。
（1）对于DVT，现有的影像学检查手段较多，但最为直接的标准为有创的静脉造影。对于使用彩色多谱勒超声作为检查手段，由于其敏感性差，且有一定的假阳性，一般不推荐使用。建议所有患者均在疗效确定的时间点进行双下肢静脉造影，并作为DVT诊断的手段。
对于在随访期间出现了下肢深静脉血栓症状，可应用超声或者血管造影加以证实。
（2）对于PE，如果在研究期间有肺栓塞症状出现（包括随访期间），那么应当行影像学检查，以明确是否有PE存在，常用的检查手段包括肺部X线闪烁照相、螺旋CT或者肺动脉造影术。在研究期间没有肺栓塞出现者，不进行常规检查。
（3）对于死亡病例的情况，应详细记录。
2.3.2次要疗效终点的考虑
次要的有效性研究终点:
l将近端下肢深静脉血栓、非致命肺栓塞和静脉血栓栓塞病相关死亡（指“严重的静脉血栓栓塞病”）作为预设终点的发生率。
l用静脉血栓栓塞病相关死亡替代主要终点中的所有死亡作为预设终点的发生率。
l用严重的静脉血栓栓塞病的所有原因的死亡率替代静脉血栓栓塞病相关死亡作为预设终点的发生率。
l有症状的静脉血栓栓塞病(下肢深静脉血栓, 肺栓塞) 的发生率。
l下肢深静脉血栓 (总的, 近端的, 远端的) 的发生率。
l在随访期间有症状的静脉血栓栓塞病(ie, 在主要有效性评价的时间窗之后) 的发生率。
2.4特殊的安全性考虑
由于此类药物的特性，其主要的安全性终点是发生距最近一次使用研究药物需紧急治疗的严重出血，一般是指用药后2天内的出血。
其他安全性参数包括:距最近一次使用研究药物2天以内的需紧急治疗的所有出血的发生率；距最近一次使用研究药物2天以内的需紧急治疗的非严重出血的发生率；术后出血（所有、非严重、严重）的发生率（注：术后时期是指从手术完成后6小时（或术后第一次用药）开始到最后一次用药后2天）；需紧急治疗的不良反应的发生率；需紧急治疗的严重不良反应的发生率；死亡；停止治疗7天后不良反应的发生率；心血管事件（治疗中／治疗后）的发生率；住院时间延长的发生率；需要输血；术中失血量；术后引流量；实验室检查结果。
2.5研究周期的考虑
对于有深静脉血栓形成高危风险的病人，以全髋关节置换手术或全膝关节置换手术的病人为例，用药周期应有效覆盖围手术期（一般为2周左右，可根据临床实际进行设定），并有足够长的随防观察（一般随防期为1个月），在随防期间继续使用研究药物。
2.6统计学的考虑
参照创新药物指导原则。

预防急性深静脉血栓形成临床试验的一般考虑

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