探索性IND研究（译文）

审评四部七室  康彩练审校

I. 前言

本指南说明了在规划人体中的IND研究时，包括按研究性新药（IND）申请对密切相关的药物或治疗用的生物制品所进行的研究，应当考虑什么样的临床前方法和临床方法（包括化学、生产和控制）(21 CFR 312)。根据现有的管理条例，IND申报所需要的数据的量，按所研究的目的、所提出的具体人体试验以及预期的风险不同而有很大的灵活性。本管理局认为申办者没有充分利用这种灵活性，在IND申报中提供的支持信息往往超过管理条例所要求的信息量。本指南的目的是明确在规划有限的人体中的早期探索性IND研究时，可以考虑什么样的方法（包括临床前方法和临床方法）。

在本指南中，短语exploratory IND study （探索性IND研究）的意思是指1期临床中很早期的一个临床试验，涉及非常有限的暴露人数，没有治疗的意图（如，筛选研究、微小剂量研究）。此类探索性IND研究要在传统的剂量爬坡（剂量递增）、安全性和耐受性研究之前进行，通常在一个临床药物开发计划中先是从剂量爬坡、安全性和耐受性研究开始的。一个探索性IND研究中的给药期预计是有限的（如，7天）。本指南适用于涉及研究性新药和研究性生物制品的1期临床研究的早期，其目的是评价一种药物或生物制品是否可以继续开发 具体来说，本指南仅限于CDER管辖的药物和某些特征明确的治疗用生物制品（如，合成的治疗用蛋白和单克隆抗体）。本指南不适用于人体细胞或组织产品、不适用于血液或血液蛋白、疫苗，也不适用于按医疗器械管理的产品。
。

FDA的指南文件，包括本指南，都没有法律上强制执行的责任。相反，这些指南代表了本管理局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA指南文件中所用的单词“should”的意思是提议或建议的事情，而不是规定。

II. 背景

在其2004年3月的关键路线报告（Critical Path Report） 关于新医疗产品关键路线的创新或停滞、挑战和机遇（2004年3月）。
中，本管理局解释指出，为了减少对不可获得成功的候选药物进行早期药物开发期间所花费的时间和资源 "进入1期试验的新药用化合物，往往是上百个临床前筛选和评价后得到的一个成果结晶，估计其中只有8%的机会可以上市，" Critical Path Report, March 2004。
，需要一些工具在药物开发的过程中尽早区分有开发前途的候选药物和那些没有前途的候选药物。本指南介绍了一些符合法规要求的1期临床早期的探索性试验方法，但这可以让申办者更有效地加快对有前途的候选产品的开发，同时保持对人类受试者必要的保护。

A. 传统的1期试验方法

一般情况下，药物开发过程中，会生产出大量的分子结构，但产量很少，其目的是找出最有希望的候选药物，用于进一步开发。这些分子一般有一定程度的相关性，要么是多种盐或酯化物中单一的活性成分，或者是密切相关的活性部分。有前途的候选药物常常通过体外试验模型来筛选，这些体外模型考察化合物与受体结合的情况、对酶活性的影响、毒性作用或者其他体外药理学参数。在这些早期试验中没有被淘汰的候选药物，则增加产量，用于动物中的体内疗效和安全性试验。通常，在一个IND申请中选择一个单一的候选药物，用于人类受试者，通常是健康的志愿者。

在人体研究开始之前，一个IND必须向本管理局申报，申报的内容包括根据该药物在动物试验中所收集的药理学和毒理学数据的结果所预期的各种危险性方面的信息以及其他资料 (21 CFR 312.23(a)(8))。这些基本的安全性试验大多是在大鼠和犬中进行的。设计这些研究的目的是为了能选择用于人体的一个安全的起始剂量，了解那些器官可能是毒性作用的靶标，估计临床用药剂量和中毒剂量之间的安全性范围，并且预测药代动力学和药效学参数。这些早期试验通常要耗费大量资源、需要在产品合成、动物使用、实验室分析和时间方面有大量投入。许多资源被投入在后来在人体中评价时发现毒性不能接受的候选药物上，因此被浪费。新分子实体（NME）所申报的IND中能上市的不到10%。另外，动物实验不一定都能预测在人体中的表现，本来可能有效的候选药物可能因为资源的限制而未能开发。

根据现有的管理条例，任何IND申报所需要的数据的量，按所研究的目的、所提出的具体人体试验以及预期的风险不同而有很大的灵活性。本管理局认为申办者没有充分利用这种灵活性，因此，有限的、1期临床早期的研究，例如本指南中所述的，往往得到非常多的临床前数据库的支持，超过了管理条例的要求。本指南的目的是明确在规划有限的人体中的早期探索性IND研究时，包括按研究性新药（IND）申请对密切相关的药物或治疗用的生物制品所进行的研究，应当考虑什么样的临床前方法和临床方法（包括化学、生产和控制）(21 CFR 312)。 

B. 探索性IND试验方法

探索性IND研究，通常只涉及非常有限的暴露人数，没有治疗的意图，但可有多个有用的目的。例如，探索性IND研究可以帮助申办者
 
· 了解一个具体的作用机制和一种疾病的治疗之间的关系
· 提供重要的药代动力学信息，包括，如一种候选药物的生物分布
· 从与人体中的特定治疗靶标相互作用的许多候选药物 本指南中，用了术语candidate或candidate product（候选药物），这是指在早期的探索性研究中按IND进行试验的一种药物或生物制品。与本管理局其他指南不同的是，本指南没有对drug product（药品）和drug substance（药物）加以区分。

药品（drug product）通常用于指最终制成的剂型（如，片剂、胶囊、溶液），其中含有活性药物成分，一般也含有无活性的成分，但不一定都含有无活性的成分。这个术语也包括不含活性成分用作安慰剂的最终制成的剂型。药物（drug substance）通常用于指在疾病的诊断、治愈、减轻症状、治疗或预防中发挥药理活性或其他直接作用，或者用于影响人体的结果或某种功能的任何成分。
中选出最有前途的前导产品
· 用各种影像学技术探索一个产品的生物分布特征。

无论研究的目的是什么，探索性IND研究都有助于在药物开发的早期找出可以继续开发的有前途的候选药物，淘汰那些没有前途的候选药物。因此，探索性IND研究可以帮助减少在选择有前途的药物过程中所需要的人类受试者的数量、减少所需要的资源，包括候选产品的量。

本指南中所讨论的研究涉及在有限数量的受试者中用药，用药剂量范围有限，用药期也有限。对于探索性IND，根据具体的研究，探索性IND研究的临床前试验计划可以比传统的IND研究的临床前研究更灵活。但是，递交本指南中所描述的研究类型的申办者并没有都充分利用这种灵活性。他们在其IND中提供的支持资料往往超过管理条例所要求的数量。因为探索性IND研究涉及一个产品的亚治疗剂量给药，或者按预期发挥药理作用的剂量给药，但不按有毒性的剂量给药，所以对人类受试者的潜在危险性低于传统的1期研究，例如为了明确最大耐受剂量进行的1期研究。因此，与传统的IND研究所需要的临床前支持相比，在人体中进行有限的探索性IND研究可以先用比较少的或不同的临床前支持，因为探索性IND研究的潜在风险比探索剂量限制性毒性的传统1期研究少 一般情况下，这些类型的研究不会在儿科患者以及孕妇和哺乳妇女中进行。
。 

本管理局预计，这种1期临床早期的探索性IND试验方法将适用于许多不同的研究范例。本指南探讨了几种可能用到的情况，但是，还可以提出许多其他的应用。本管理局认为，按照关键路线的倡议，澄清FDA对支持早期人体研究所需要的试验数量和种类的想法，这将会推动新产品进入临床试验，加快产品开发的速度。

虽然探索性IND研究可以用于为任何适应证进行的产品开发的过程中，但是这对准备用这种方法开发出治疗严重疾病的生产商来说尤其重要。因为这种方法有助于更快、更精确地找出有前途的候选药物，探索性IND研究可能会成为开发用于治疗严重或致命疾病的药物或生物制品时非常重要的一种武器。本管理局以前曾经申明其承诺，即保证在患有严重疾病或者无其他令人满意的治疗方法的患者入选一个用于治疗目的的试验时，允许有合理的灵活性 Subpart H Accelerated  Approval of New Drugs for Serious or Life-Threatening Illnesses.  See also FDA guidance for industry Fast Track Drug Development Programs — Designation, Development, and Application Review.
。 

III. IND申报的内容

要开始在人体中进行任何种类的试验，申请者必须向本管理局递交IND申请，要递交某些类型的信息(参见21 CFR 312.23 IND 内容和格式)。申报IND的主要目的是保证受试者不会面临过分的受伤害的危险。必须递交的主要资料包括：

· 关于临床开发计划的资料
· 化学、生产和控制资料
· 药理学和毒理学资料
· 以前人类中使用研究性候选药物或相关化合物的经验，如果有这方面的资料

下面这些部分对前3条进行详细讨论，因为本指南所针对的探索性IND研究是在人类受试者中最早进行的一个研究，没有以前人体用药的经验，所以这里不讨论。总的情况是，根据所作的具体研究，探索性IND研究所需要的资料比传统IND研究更灵活。

A. 临床资料

1. 介绍说明和总的研究计划

传统的IND申报的内容包括描述所提出的临床试验计划的依据，讨论该临床研究可能得到的结果。这里所讨论的探索性IND研究，其重点是有限制的研究或者一组研究，没有得到这些研究的结果之前，不能提出进一步开发的计划。因此，我们建议，一个探索性IND申请要说明选择某种化合物（或多种化合物）以及在一个单一的试验或相关的多个试验中对其进行研究的依据，因为这个内容代表当前这个阶段所知道的整个开发计划的情况。这一部分还要描述完成所提出的研究之后撤回探索性IND申报的计划 撤回的或无效的IND可以在传统的IND中引用。
，或者说明怎样补充适当的临床前数据对这个探索性IND进行补充，以便能够进行扩大临床试验的打算。

2. 研究的类型

可能有用的研究设计包括单剂 研究和多剂研究。单剂研究中，给有限数量的受试者服用低于药理学作用的剂量 放射标记的候选化合物可以按没有进行IND申报的基础研究中已知在人体中没有药理学作用的剂量用药，要在那种放射标记的化合物最早用于人体的经验在医学文献上初次发表后。这些基础研究是在机构审查委员会（IRB）和放射药物研究委员会的监督下进行的(21 CFR 361.1)。
或者有药理学作用的剂量。例如，微小剂量研究常常是单剂用小剂量药物，目的是收集药代动力学信息，或者进行影像学研究，或者两个方面的目的都有。

重复剂量的临床研究可以设计成药理学终点或者药效学终点。探索性IND研究中，给药期应当有限（如，7天）。对于按探索性IND进行的剂量递增研究，给药方案的设计应当是对药效学终点进行研究，而不是确定耐受性的限度。

B. 化学、生产和控制资料

21 CFR 312.23(a)(7)(i)的管理条例强调了在按IND申请进行开发的过程中所需要的化学、生产和控制（CMC）资料的分级性质。虽然，一个临床研究计划中的每个阶段，都应当提交充分的资料，以保证所研究的候选药物有正确的成份鉴定、含量、质量、纯度和效价，但是能够正面这些内容所需要的资料的数量因研究阶段、所提出的研究持续时间、剂型和其他方面已经有的资料的数量的不同而不同。要进行一个探索性IND申报，下面所述的CMC资料可以用总结报告的方式提交，以便本管理局能进行必要的安全性评估。

申办者必须在探索性IND申报资料的开始部分说明，申办方是否认为候选产品的化学特点有什么对人可能有危险的信号（如，临床前研究中与相关化合物已知的危险性有关的特异性发现）(§ 312.23)。如果有，那么应当对这些信号进行讨论，应当描述对此类危险性进行监测的步骤，或者对这些信号与安全性无关的理由进行讨论。

本管理局正在起草指南，对满足现行的药品生产质量管理规范（CGMP）管理条例采用逐步进行的方法做出解释说明。一旦最终定稿，这个指南将对生产或制备探索性IND研究所用产品的人员有用。
 
1. 候选产品的一般性资料

除了下述的内容以外，探索性IND申请中需要递交的化学和生产资料的多少和种类与使用研究性产品的现行指南中所述的要求相似 参见行业指南研究性新药申报1期药物临床研究的内容和格式，包括特性明确的、治疗用生物技术产品。
。候选产品的信息（即，活性成分）可以用总结报告的方式递交，报告中要包含下列内容。

· 候选化合物的描述，包括物理、化学和/或生物学特征，及其来源（如，合成的、动物来源、植物提取物、或者生物技术生产的产品），治疗类别（如，放射药品、免疫抑制剂、激动剂、拮抗剂）(例外情况参加下列内容)。
· 口服给药，除了药片、粉剂和胶囊，申办者还可以考虑混悬液或溶液。对于眼科、吸入或注射给药的产品，必须保证无菌。准备用于人类受试者的任何剂型或给药途径都应当在申报资料中进行说明。所有赋形剂一般都应当被认可是安全的  普遍认为属于安全（GRAS）的赋形剂)在互联网上有一个清单
或者按同样给药途径和量给药的另一个产品中已经获得批准  新的赋形剂应当对其可能的用途进行相应的资格检查。FDA已发布了指南草案 开发非药用赋形剂的非临床研究。一旦定稿，这个指南将代表FDA对这个问题的想法。。
· 研究性候选产品的生产中所用的赋形剂的等级和质量（如，USP、NF、ACS），包括准备出现在产品中的那些成分和不出现在产品中但生产过程中要用到的那些成分。
· 生产厂家的名称和地址（如果与申办者不同时要注明）

· 临床前研究中和准备在所提出的人体研究中使用的候选产品批的制备方法，包括对生产和包装方法的简要描述，包括对包装容器和封闭系统的描述。对于活性药物，要包括所用的起始材料、试剂、溶剂、催化剂的清单，制备候选产品所用的纯化步骤。对于无菌产品，要描述灭菌过程和保证无菌所用的对照。对于生物技术生产的产品，还要确定所用的源材料（如，主细胞库），要描述表达系统（如，发酵方法）和收获方法，以及去除/灭活潜在病毒污染的方法。我们建议用详细的流程图对这一资料进行常规的、最有效的表述。

· 产品组成成分的定量

· 为了保证药物成分鉴定、含量、质量、纯度和效价要用到很多检验方法，对这些方法要进行简要描述，并且要附上毒理学研究中所用的和所提出的人体研究中准备用的候选产品批的检验结果，或者分析证明。对于在哺乳动物细胞或动物中生产的生物技术产品，这部分资料还要包括保证已经清除/灭活潜在的病毒污染所进行的试验或研究。
· 证明毒理学研究期间产品稳定性的资料，并且要解释临床研究过程中怎样评价产品的稳定性。
· 对于眼科、吸入或注射用剂型，要注明无菌试验和致热原试验的结果。
 
2. 候选产品的分析鉴定

两种情况下，IND申报资料中可以提供CMC资料。第一种情况是，毒理学研究和临床试验中所用的候选产品是同一批。根据CMC资料和本指南其他部分所述的毒理学研究的结果，这种材料符合人体用药的标准(上面的参见III.B.1)。我们建议，建立尽可能 全的杂质谱，供将来参考和/或比较。但是，候选产品的所有杂质在产品开发的这个阶段不需要鉴定。如果在产品毒理学研究的定量过程中出现了问题，那么可以根据需要，对相应的参数进行进一步的研究。如果申办者按传统的IND申报进一步的临床研究，则杂质应当按本管理局相关指南  参见脚注10和行业指南：用于2期和3期研究的IND，化学、生产和控制方面的资料。
中的建议进行鉴定。

第二种情况是，用于临床研究的候选药品批可能与非临床毒理学研究中所用的不是同一批。这种情况下，申办者应当通过分析检验证明所用的产品批可以代表非临床毒理学研究中所用的批。要达到这个目的，相关的分析质量检验结果应当充分，以便能进行产品不同批之间的比较。为此需要做的检验包括：

· 成分鉴定
· 结构（如，旋光度 (用于手性化合物)、还原/非还原电泳(用于蛋白质))
· 纯度检验
· 杂质谱 (如，产品相关的杂质和工艺相关的杂质、残留溶剂、重金属)
· 效价检验 (生物学)
· 物理特性(根据情况)

C. 安全性计划的设计—举例

药理学和毒理学资料来自在动物中和体外进行的临床前安全性试验。探索性IND申报建议进行的毒理学评价要比传统的IND申报需要进行的毒理学研究少 行业指南 M3药品进行人体试验的非临床安全性研究 介绍了传统的IND应当申报的资料。。所需的临床前资料减少的依据在于探索性IND研究的范围缩小了。虽然有些情况下探索性IND研究预计会产生药理学作用，但设计这类研究的目的不是专门为了确定最大耐受剂量。并且，探索性IND研究中药物暴露的持续时间是有限的。为保证安全性所进行临床前试验的水平将取决于临床试验的范围和所要达到的目的。

研究的目的有很多，为了这些目的，临床前安全性研究计划可能按研究设计进行修改。这样的例子包括：证明作用机制；评价不同种之间结合的亲和性或代谢产物；与其他治疗相比，确定一种潜在治疗靶标的新颖性；在健康志愿者中验证一种临床模型。下面几段中将详细讨论3个实例。

1. 药代动力学或影像学的临床研究

微小剂量（microdose）的定义是指一种试验药物能产生药理作用的剂量的1/100以下，最大剂量<100微克  参见欧洲药物管理局(EMEA)，人用药物的评价，"支持单次微小剂量临床试验的非临床安全性研究的立场文件。" CPMP/SWP/2599/02Rev 1, 23 June 2004。。设计微小剂量研究的目的是评价药代动力学或特异性靶标的影像学，不是为了要产生药理学作用。因此，对人类受试者的潜在风险非常有限，可以从有限的非临床安全性研究中得到充分的资料，支持启动此类有限的人体研究。

FDA目前的政策接受使用动物中的期限延长的、单剂毒理研究来支持人体内的单剂研究。对于微小剂量研究，如果有体外代谢数据以及体外药效学作用的对比数据方面的依据，则可以只用一种哺乳动物。动物中的暴露途径应当与临床用药的途径相同。这些研究中，动物应当在用药后观察14天，进行中期处死，一般在第2天，所评价的终点应当包括体重、临床体征、临床生化、血液学指标和组织病理学检查。设计的研究应当能确定引起最小毒性作用的剂量，或者确定一个安全性范围。要确定安全性范围，申办者应当证明所提出的人用剂量的很多倍（如，100倍）在动物实验中不会引起不良反应。根据体表面积将动物用药剂量放大到人，据此来选择临床试验中用的剂量。

因为微小剂量研究只是单次暴露于微量的试验材料，并且因为这种暴露与常规的环境暴露量相当，所以不需要进行常规的遗传毒理研究。
 
2. 研究药理学作用的临床试验

第2个例子涉及的是要研究候选产品的药理学作用的临床试验。要支持此类研究的安全性，需要更广泛的临床前安全性数据。但是，因为其目的不包括确定最大耐受剂量，所以要进行的评价工作仍然比支持传统IND申报通常所需的评价工作少。参见本文件附件中的流程图。
 
最多持续7天的重复剂量临床试验可以用在一种敏感的动物中进行一个为期2周的重复剂量毒理学研究来支持，同时伴有毒代动力学评价。这样一个研究的目的是选择用于临床试验的安全起始剂量和最大剂量。大鼠是这种研究的常用动物，但也可以选择其他种的动物。如果所用的是啮齿类动物，那么还要在非啮齿类动物中进行另外的研究，最常用的犬，来证明所用的啮齿类动物是合适的敏感动物。这种证明可以用多种方法来实现。如果临床试验中只要研究一个些性别，那么啮齿类动物研究中缺少性别差异可作为在第2种动物中止对一个性别进行试验的依据。确证研究中所用的动物数量可以比为了达到统计学上有意义的比较结果正常所需的动物数量少，但是所用的动物数量要足以确切发现毒性反应。确证研究可以是专门进行的研究，包括单剂的剂量水平重复给药，单次用药的剂量水平根据体表面积计算，约相当于大鼠的NOAEL 无可见不良作用的剂量水平(NOAEL)。
。

另外，可以加入在第2种动物中进行的试验，作为探索性、剂量递增研究的一部分内容，剂量递增研究中最终的重复给药所用的剂量等于大鼠的NOAEL。按大鼠 NOAEL重复给药的次数至少应当等于按同样方案计划在临床上给药的次数。给药途径应当与预期的临床用药途径相同，应当用毒代动力学测量指标对药物暴露情况进行评价。啮齿类动物研究中评价的那些终点同样要在第2种动物中进行评价。如果确证研究中的数据提示啮齿类动物不是比较敏感的动物，那么应当在第2种动物中进行一个为期2周的重复剂量毒性研究，来选择人体试验的用药剂量。这个研究应当包括体重、临床体征、临床生化、血液学化验和组织病理学检查等检测结果。

如果一个探索性IND研究，其设计目的是为了引起药理学效应，那么所试验的每个候选产品应当进行安全性药理学评价  详细情况参见行业指南S7A人用药品的安全性药理学研究。
  。中枢神经系统和呼吸系统的安全性药理学可以作为啮齿类动物毒理学研究的一部分进行试验，而心血管系统的安全性药理学可以在非啮齿类动物中进行评价，一般用犬。

一般情况下，这类探索性IND中的每个产品都应当遗传毒性试验，看是否有潜在的遗传毒性，除非对于所研究的群体来说不适合进行此类试验。遗传毒理学试验应当包括用所有菌株和暴露条件进行细菌突变试验 详细情况参见行业指南S7A 人用药品的安全性药理学研究。，以及体外或体内的染色体畸变试验。体内试验可以在啮齿类动物中结合重复给药的毒理学研究来进行。这种情况下的高剂量应当是最大耐受剂量。

临床前计划得到的结果可用于选择用于临床试验的起始剂量和最大剂量。起始剂量按mg/m2 计算，预计不大于敏感动物2周毒理学研究所确定的NOAEL的1/50。最大临床剂量应当是下列数据中的最小值：(1) 2周NOAEL的¼；(2) 2周啮齿类研究中NOAEL剂量下AUC的½或者在大鼠NOAEL剂量下犬中AUC的½，按较低者为准；或者(3) 产生药理学效应的剂量或者临床试验中观察到靶标调节作用的剂量。从所提出的停止剂量开始剂量递增只有在与FDA协商并达成一致后才能进行。

3. 疗效相关的MOA的临床研究

第3个例子是用于评价作用机制（MOA）的临床研究。为了支持这种方法，FDA将会接受用另外的或者经过改进的药理学和毒理学研究来选择临床起始剂量和剂量递增方案。例如，根据给药策略，在两种动物中进行短期的经过改进的毒理或安全性研究来得到临床药效学终点，这种方法在某些情况下可以作为为一种新的候选药物选择安全临床起始剂量的依据。这些动物研究将包括根据新化学实体的药理学作用机制，认为对临床有效性有重要作用的终点。例如，如果认为一个受体饱和的程度或者一个酶被抑制的程度可能与有效性有关系，那么就要在动物研究中对这个指标进行鉴定和测定，然后在后续的临床研究中作为一个终点。动物研究中确定的剂量和给药方案可以外推用于临床研究。有些情况下，如果根据科学证据，已经明确某种动物是准备用于临床研究的某种具体候选药物最有关系的动物，那么可以只用这一种动物。虽然出现明显的毒性不是非临床研究计划中的主要目的，但应当对一般包含在毒理研究中各个剂量下的许多有意义的终点（如，血液学和组织病理学检查）进行研究。

例如，与一种肿瘤相关抗原发生高度选择性结合的抗体可以按这第3类进行研究。基于抗体的产品，其作用机制一般与其结合的特性和对免疫球蛋白相关功能的影响有关。通过药物暴露安全的上限和可能有效的下限这两方面的证据，药理学和毒理学研究可提供有关临床研究中用药剂量选择的信息。根据疾病的动物模型，这些剂量可能与药物的目标血浆浓度相符。动物研究中可以确定安全的上限剂量水平，在这些剂量水平下动物中没有毒性。

希望支持探索性NID申报中安全性的所有临床前安全性研究都要按符合药品非临床研究质量管理规范（GLP）的方式进行 (21 CFR Part 58)。GLP条款适用于很多种各式各样的研究、受试品和试验系统。但是，本管理局也认识到，并不是所有GLP条款都适用于所有研究，实际上，对于某些特殊的研究，某些GLP条款可能会妨碍其真正的科学意义。因此，申办者应当为不遵照GLP条款的做法提供事实依据(21 CFR 312.23(a)(8)(iii))。鼓励申办者在进行安全性相关的研究之前，就不遵照GLP条款的必要性与FDA进行讨论。

IV. 结论

根据现有的管理条例，IND申报所需要的数据的量，按所研究的目的、所提出的具体人体试验以及预期的风险不同而有很大的灵活性。申办者没有充分利用这种灵活性，没有充分利用有限的、1期临床早期阶段的研究，例如本指南中所述的情况，往往用非常大量的临床前数据库进行支持，超过了单单那些研究所需要的信息量。 

本指南中一贯的主题是，根据具体的研究，探索性IND研究的临床前试验计划可以不像传统的IND研究那样详细，可以比传统的IND研究更灵活一些。这是因为对于本指南中所讨论的方法，候选产品的用药剂量低于治疗剂量，对人类受试者的危险性低于传统的1期研究。

本管理局正在进行各种努力，来减少在不可能获得成功的产品的早期药物开发中所花费的时间。本指南介绍了一些符合法规要求的探索性研究方法，但这可以让申办者更有效地加快对有前途的候选产品的开发，同时保持对人类受试者必要的保护。