新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价

                      审评一部    朱家谷 宁可永 刘炳林

摘要：药物依赖性试验是评价一个药物可能被滥用潜力的重要手段，本文简要介绍了药物依赖性的研究与评价方法，并通过我国新药研究现状，分析了申报资料中存在的问题，介绍了当前新药申报过程中对药物依赖性研究的相关要求。

关键词：新药；药物依赖性；研究与评价

    药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来[1]。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。
    本文将结合当前我国药物依赖性研究的现状，对近年来新药药物依赖性研究与评价中的相关问题进行简要的分析。

一、药物依赖性研究与评价方法
1、躯体依赖性
    反映受试物躯体依赖性的试验主要包括自然戒断、催促戒断和替代实验，无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的表现，但不是所有戒断症状在一个受试动物身上都能出现。由于每种方法观察的指标都不相同，可结合药效学、一般药理学表现选择适当的方法。
2、精神依赖性
    反映受试物精神依赖性的试验主要包括自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验。自身给药实验方法建立于上世纪60年代初期[2],该模型类似于人类自身给药行为的动物模型，在评价药物精神依赖性潜力方面具有很高的可信度，但由于其需做颈静脉插管，通过保护管与恒速输液泵相连，实验维护具有一定的困难[3]；药物辨别试验方法也是上世纪60年代[4]初建立的，由于对动物进行了严格的辨别训练，一般模型比较稳定，敏感性也比较高，可进行剂量关系研究，结果可靠，是评价药物精神依赖性潜力的重要方法，但其实验周期长，一般需数月才能获得实验结果[3]；位置偏爱试验是上世纪70年代[5]末建立的，由于实验周期短，简便易行，可广泛应用于药物依赖性的预测和评价，但此实验在行为观察方面花时多，也难进行剂量比较，同时影响因素多，结果往往较难分析[3]。行为敏化理论是Robinson等[6]于1993年正式提出的，在随后的几年间，这一理论被不断修改和完善。行为敏化是指反复、间断给予依赖性药物（如吗啡、苯丙胺、可卡因、尼古丁、酒精）后动物对依赖性药物的行为效应增加[7]，间断性给药是行为敏化形成的必要条件。间断性给药有两种方法，其一：连续给药后，停药一段时间（数日、数周、数月甚至1年以上），用小剂量的药物激发；其二：直接间断性给药，在最后1次给药后观察行为敏化。

二、获取可靠信息的实验条件
    由于依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》及其《实施条例》的规定，必须执行“药物非临床研究质量管理规范（GLP）”[8]。
    目前，国内进行过药物依赖性研究的单位较多，包括多家专门从事药物依赖性研究的研究所、部分医药院校的一些相关实验室、部分通过了国家认证的GLP实验室等。从新药研究申报的资料分析，只有少数专门从事药物依赖性研究的研究所进行的新药药物依赖性试验，其试验设计、试验条件控制等较为周密，而这些研究所的实验室却都没有通过国家科技部或食品药品监督管理局的GLP认证。
    非临床安全性试验条件及相关质量控制和管理手段，对其试验结果的可靠性具有非常重要的意义。针对现状，通过多次与相关药物依赖性研究及其他非临床安全性研究方面的专家沟通、交流及专题会议讨论认为，国家对药物依赖性实验室尚无GLP认证标准，也未组织过相关的论证，考虑到目前我国非临床药物依赖性研究的现状及与相关法律、法规的衔接，除了国家食品药品监督管理局有专门规定的类别和剂型的新药外，可不要求药物依赖性试验在认证的GLP实验室进行，但应明确实验条件及相关的质量控制措施，且基本符合药物非临床研究质量管理规范的相关要求。
    反映受试物躯体依赖性的自然戒断、催促戒断和替代实验，其设备要求相对较为简单，试验操作人员掌握相关技术也比较容易，在了解每个受试物的理化性质、动物的敏感性的基础上，认真摸索给药剂量、给药频次、给药周期等，严格控制实验条件，仔细观察各项检测指标，其试验结果是可靠且可评价的。当前新药申报资料中，对于一些具有明显镇静催眠、镇痛的药物及用于戒毒的药物，根据相关法规及技术要求进行了躯体依赖性试验，但进行该试验的研究单位较多，各单位的实验条件及相关人员熟练程度相差较大，存在的主要问题是试验设计不严谨，未说明给药剂量、给药频次、给药周期的选择依据，有的试验机械性地按相关技术要求采用雄性动物，但却未考虑其药代动力学在不同性别方面的差异。
    反映受试物精神依赖性的自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验等，对于专门的药物依赖性研究单位而言，这些试验对实验设备、条件一般都具备，但非专门的药物依赖性研究单位往往无相关的设备，更无严格的试验管理及操作规程，特别是该试验对操作人员的熟练程度要求较高，目前国内能很好地开展这些试验的单位不多，从申报资料看，大多数都是由个别国内有较大影响的药物依赖性研究单位完成的，但有些试验也存在一些问题，主要是由于试验设计时未能充分考虑到受试物的特点，如在进行中药的精神依赖性试验时，未能结合中药成分复杂、干扰因素多、给药剂量大，主要药效学及一般药理学、急性毒性、长期毒性试验结果等进行试验设计，导致其试验结果不能很好地评价。
    在药物依赖性试验的新药申报资料中，曾有阳性药未得出阳性试验结果，说明该试验可能是试验设计、或试验设备、或操作人员等方面存在问题，这样的试验结果根据无法评价。

三、根据药物的作用特点进行相关的依赖性试验研究
    根据联合国《1961年麻醉药品单一公约》和《1971年精神药品公约》的规定，致依赖性或具有滥用潜力的药物分为麻醉药品和精神药品两大类别，前者包括阿片类、可卡因类和大麻三类，后者包括镇静催眠药、中枢兴奋剂和致幻剂三类，此外，还有一些具有药物依赖性或滥用潜力的物质，如酒精、烟草和挥发性有机溶剂未被列入国际公约管制[9]。凡是依赖性药物都有精神依赖性，而躯体依赖性在中枢神经系统抑制性药物（吗啡、乙醇、巴比妥酸衍生物）中表现较强，中枢神经系统兴奋性药物（兴奋剂、可卡因）不产生身体依赖性[10]。一般将精神依赖性也称作成瘾，成瘾后的用药目的是追求精神效应，追求欣快感，有强烈的渴求感，出现觅药行为等，是一种心理反应。躯体依赖性是药物的生理反应，大多数人长期使用具有依赖性的药物，突然停药会出现戒断症状，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼痛等。原因是由于长期用药，体内内源性阿片类物质内啡肽、脑啡肽等分泌水平下降，突然停药，内平衡失调，出现戒断症状。如果采用逐渐减剂量停药方法，内源性阿片可随之逐渐恢复正常水平，可以避免戒断症状出现[11]。
    根据以上认识，对于新药的研究，为发现其是否存在潜在的依赖性，以下情形的药物应进行药物依赖性的试验：（1）与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物；（2）具有麻醉、镇痛、镇静催眠、中枢兴奋、致幻等明显的中枢神经系统作用的药物；（3）复方中含有已知较强依赖性成分的药物；（4）直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；（5）已知代谢物中有依赖性成份；（6）拟用于戒毒的药物；（7）原认为不具依赖性，而在临床研究或临床应用中发现有依赖性倾向的药物。
    由于目前在中枢神经系统兴奋性药物中尚未发现具有明显的躯体依赖现象，对于具有中枢神经系统兴奋作用的药物，可仅进行精神依赖性方面的试验，但对中枢神经系统具有抑制作用的药物，既应进行精神依赖性试验，也应进行躯体依赖性试验。
    在中药新药申报资料中，一些用于失眠、头痛、抑郁症、风湿、妇科炎症等适应症的药物，在进行镇痛、镇静等试验时，经常发现有非常明显的镇痛、镇静作用，有些镇痛试验是通过直接刺激感觉神经末梢来观察的，对于这类新药，是否应要求进行药物依赖性试验呢？我们知道，这些试验的动物模型都是基于现代医学理论而设计的，根据现代医学理论进行分析，对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛有明显的镇痛作用，或具有明显的镇静作用的药物，存在着极大的药物依赖性风险，根据所得到的试验结果，要求进行药物依赖性试验是合理的，也是非常必要的。但分析这些中药复方，其中各药味均无药物依赖性的报道，或分析某些成分较为清楚的中药中的有效成分的结构，却发现与已知有依赖性作用的药物无明显的相关性，且根据许多进行了药物依赖性试验的中药看，也未发现一个有明显药物依赖性。是继续要求这些中药进行药物依赖性试验，还是可不要求？经多次与专家沟通，以及在《药物依赖性研究技术指导原则》征求意见过程中（包括网上征求意见），认为应进行药物依赖性试验的意见占多数，因为根据现代医学理论分析，这些药物确实存在药物依赖性风险，但风险并不等于就一定有依赖性，只有进行了药物依赖性试验才能做出正确的判断，如果确实存在药物依赖性而未能及时发现，其后果将会非常严重。

参考文献
1. Guideline on the Non-Clinical Investigation of Dependence Potential of Medicinal Products. EMEA, 2006
2. Popovic V,Popovic P.Permanent cannulation of aorta and vena cava in rats and fround squirrels.J Appl Phsiology,1960:15:727
3. 陈军，郑继旺等. 三种精神依赖性评价方法的比较及应用. 中国药理学通报，1996，12（3）：235-238
4. Overton DA.Discriminative behavior bassed on the presence or absence of drug effects.American Psychologist.1961:16:453-454
5. Katz RJ,Gormezano G. A rapid and inexpensive technique for assessing the reinforcing effects of opiate drugs.Pharmacol biochem behave.1979:11:231-133
6. Robinson TE,Berridgd KC.The neural basis of drug craving:An incentive-sensitization theory of addiction[J].Brain Res Rev 1993,18(3):247-291.
7. 梁建辉，韩容。行为敏化动物模型在药物依赖性评价中的应用. 中国药理学通报，2004：20（7）：726－730
8. 中华人民共和国药品管理法，第五章第三十条。
9. 刘志民. 药物滥用流行形势与药物滥用调查监测. 药物流行学杂志，2006（4）：193－196
10. 张华凤，蔡兵. 药物依赖的机制. 国外医学药学分册，1999，26（5）：275－278
11. 徐国柱. 镇痛药，让疼痛走开. 中国处方药，2003（7）：54－56