FDA《药物临床评价中性别差异的研究和评价指导原则》介绍

审评四部审评七室     陈俊春  审校

附加信息:
I.前言
本文中，FDA发布了其对于在药物开发中入选男女性、按性别分析临床数据、评价不同性别间潜在的药代动力学差异，以及在女性中开展其他特定必要研究的期望的新指导原则。这一指导原则修订了1977年指导原则中题为“药物临床评价的一般性考虑”的部分内容，原指导原则排除育龄期女性参加药物早期研究。本文中，主管部门所指的“1977年指导原则”即为“临床药物评价的一般性考虑”。
虽然新的指导原则阐述了与药物评价过程中性别差异评价相关的特殊考虑的一些细节，但主管部门把产品开发计划中女性入选以及亚组差异分析的原则看作较广义的标准，这些标准同样适用于生物制品和医疗器械的临床开发。
新的指导原则反映了法规中所指的药物开发规范。在过去曾经强调某些要求，例如入选足够数量的女性并按性别分析。但对于新的指导原则，如果申办者已经真正按照现有的指导原则开发药物，他们在被批准后将有机会满足新的评价数据的要求，这符合公共卫生和法律的要求。这一新的指导原则不改变FDA有关安全开发药物的承诺，但给伦理委员会（IRB）、研究者和患者在决定如何最好地确保安全性提供了更大的灵活性。
II.背景
A.女性参加临床研究
在过去的十年间，药物开发过程没有得到有关在女性中药物作用的足够信息的顾虑逐渐增加。这一顾虑来源于多个方面。
分析某些治疗领域（特别是心血管疾病）发表的临床试验提示，许多研究中很少或没有女性参加。例如研究阿斯匹林在心血管和脑血管疾病中作用等某些较大规模的研究没有入选女性，这一忽略让学术界对阿斯匹林是否真正对患有这些疾病的女性有效表示怀疑。同样，已发表的抗心绞痛药物的研究常常很少或没有女性参加。用于支持新药上市申请的研究可能也存在类似的情况。
此外，FDA注意到对月经周期和绝经这些女性生理方面影响的研究，以及广泛用于女性的药物如口服避孕药和全身使用的黄体激素和雌激素，对药物作用和药代动力学影响的研究都很少。
1977年的政策中排除育龄期女性参加早期药物研究，导致普遍进一步缺少女性参加药物开发研究，因此有关药物在女性中的作用方面的资料很少，有人对此也予以关注。除了对有关政策是否妨碍就女性中药物治疗得到足够的数据表示担心以外，从1990年代的观点来看，1977年的指导原则似乎很严格并有家长式作风，实际上没有给有关的女性研究受试者、医生、研究者和伦理委员会留下作出判断的余地。
当FDA、药物开发者和学术界面临各种人口统计学、疾病相关因素和患者个体相关因素多样性而导致子集人群中对药物反应的不同，从而越来越多地关注治疗个体化的需求时，就产生了有关药物在女性中作用方面的数据是否足够的顾虑。最佳地使用药物需要识别这些因素，从而相应地调整剂量、进行相应的合并治疗或监测。
由于药物药代动力学（即血浆或其他部位药物浓度作为时间的函数）或药效学（人体对特定药物浓度的反应）的差异，可产生亚组特异性的治疗反应差异。
B.患者中的药代动力学和药效学差异
药代动力学重要差异可源于许多因素：
1.许多人口统计学特征可影响药代动力学参数：年龄较大的人肾功能减退的可能性较大，肾功能减退可导致经肾脏排泄药物的蓄积；年龄较轻的人茶碱代谢较快；不同民族代谢性异常如慢乙酰化和G6PD缺乏的患病率不同；女性中某些物质的代谢速度不同于男性（例如她们代谢乙醇和昂丹司琼的速度较慢）。
2.所研究疾病以外的疾病可能会影响许多药物的药代动力学：肾脏疾病可降低药物经尿液排泄的能力；肝脏疾病可干扰药物的代谢或干扰药物经胆汁排泄。
3.其他药物的存在可导致药代动力学相互作用；奎尼丁和氟西汀抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪以及其他许多经细胞色素P450 2D6（胍喹啶羟化酶）代谢药物的代谢；酮康唑和红霉素抑制特非那定的代谢。这些情况下，代谢被抑制的药物即使其给药剂量保持不变，仍可出现中毒性血药浓度。
4.此外，各个受试者间的其他差异可影响药代动力学。例如：身材较小或肌肉量较少的患者在给予指定剂量后可能会导致血药浓度偏高。
 
经确证的亚组人群药效学差异较少，但已经有所发现，包括亚洲人对β受体阻滞剂的敏感性较高，老年人对β受体阻滞剂的敏感性较低、美国黑人对肾上腺皮质提取物（ACE）抑制剂和β受体阻滞剂降血压作用的反应降低以及年龄较大的人对咪达唑仑的中枢神经系统作用的敏感性升高。
尽管在子集人群中有许多经确证的药代动力学和药效学差异的例子，但在药物开发过程中没有给予足够的关注，没有着重寻找个体间对药物反应的这些差异，包括与性别相关的差异。就性别而言，有人提出缺少资料可能是由于临床试验排除女性所致。许多研究评价了这种可能性。
在1983年和1989年，FDA分析了新药申请（NDA）数据库中两个重要的人口统计学分组——女性和老年人受试者的相对数量。FDA发现一般而言，如考虑到所研究的人群的年龄范围时，临床试验中入选的女性和男性的比例与相应的患有正在研究药物治疗的疾病的女性和男性的比例相似。会计总局（GAO）对1988年至1991年被批准的药物进行了一项较大规模的研究，基本有类似的发现。因此在用于治疗女性中较常见（或较常治疗的）疾病（例如关节炎和抑郁症）的药物NDA数据库中，女性一般代表了大多数患者，而在入选临床试验年龄范围内主要见于男性的疾病（例如心绞痛）中女性占少数，尽管通常比例较高时可达到30%或以上。指导原则的附录I包含了这些调查的其他详细资料。
虽然女性入选临床试验后期，但单就入选而言，不足以对潜在的性别差异进行充分评价。必须尽力使用这些数据发现这种差异。FDA1988年发表的指导原则（新药申请临床和统计学内容和格式部分指导原则）要求对性别相关的治疗反应差异进行分析。FDA和GAO分析了NDA，以观察这类分析是否正在进行并上报。两项分析均发现在许多情况下（大约1半），未对数据进行分析以明确药物治疗反应方面是否存在性别、年龄或种族差异。
缺少有关药物治疗反应的潜在的性别差异方面信息的另一原因，是缺少在女性中进行的药代动力学研究，即便是预期存在性别相关的药代动力学差异或这种差异很重要时。这种类型的潜在差异有多种，包括由于绝经或月经周期或合并使用口服避孕药或雌激素而导致的差异，以及因不同体脂比例和体重或肌肉量不同而产生的差异。
C. FDA有关治疗个体化的指导原则
自1988年以来，FDA采取了一些重大措施，鼓励开发支持个体化治疗的资料：
1.主管部门1988年题为“新药申请临床和统计学内容和格式部分指导原则”的指导原则要求分析NDA数据，以发现子集人群间药物有利的治疗反应（有效）和不利的治疗反应（不良反应）的差异。应当常规评价的子集人群包括人口统计学子集如不同性别、年龄组和种族、接受其他药物治疗的人群以及有合并疾病的人群。
2.在1989年题为“对可能用于老年人的药物进行研究的指导原则”中，主管部门特别强调需要提出有关特定人口统计学子集——老年人的信息。
3.在1990年11月1日联邦公报（55 FR46134）中，主管部门提出修订标签法规（21CFR201.57），要求“老年人使用”一节应包括有关药物在老年人中使用的经验方面信息，并描述在这一人群中使用药物时需的调整。在1992年10月16日联邦公报（57 FR47423）中，主管部门提出修订同样的法规以利于加入儿童用药的信息。
D.指导原则的修改
新指导原则讨论了FDA有关在药物开发中入选男性和女性患者、按性别分析临床试验数据、评价不同性别可能引起的药代动力学差异以及根据情况评价药效学差异和在女性中开展其他具体研究的期望。1977年的指导原则排除育龄期女性参加早期药物研究，而这一政策适用于基于1977年指导原则制定的所有药物或疾病的具体临床指导原则 。
III. 修订的有关临床试验中入选育龄期女性的政策
A.1977年指导原则——“药物临床评价的一般性考虑”
1977年指导原则还另外制定了一项政策——临床试验中入选育龄期女性患者。该政策指出，一般而言新药的早期研究也就是I期和较早的2期研究应当排除育龄期女性。I期研究指首次在人体（通常为[但并不都是]健康志愿者）内进行的研究，目的是研究药物基本的耐受性、其代谢及其短期药代动力学参数。除威胁生命的疾病的某些早期研究以外，I期研究通常没有治疗目的。II期研究指研究药物有效性的最初的对照试验。在首次进行这类研究之前，一般没有证据表明这种药物在人体内有治疗价值。
该指导原则指出，如果在I期和早期的II期研究中收集到足够的有关药物疗效和相对安全性的资料，那么在随后的疗效研究也就是说在后期的2期研究和3期研究中可以入选育龄期女性，前提必须是动物致畸研究和动物生育研究的雌性部分已经完成。政策没有具体说明有关如何使用早期人体内安全性和疗效证据以及动物生殖研究的结果，来决定女性是否参加较晚期的临床试验，把这些考虑留给患者、医生和IRB对风险-受益进行评估，并随后由FDA审查。
1977年指导原则中，术语“育龄期女性”的定义非常严格，基本上指所有绝经前生理上能够妊娠的所有女性，包括使用口服、注射或器械避孕方法的女性、单身女性、独身女性以及配偶行输精管结扎术的女性。没有有关使用妊娠试验以便发现可参加研究而无胎儿暴露风险的女性方面的规定。但1977年指导原则中还指出，当药物准备用作挽救生命或延长寿命的治疗时，育龄期女性可以在试验早期接受研究药物，即使未在动物中进行恰当的生殖研究。
1977年指导原则所产生的影响是女性一般没有入选I期非治疗性研究或评价疗效的早期对照研究（即早期的2期研究），除非是威胁生命疾病的研究，如获得性人类免疫缺陷综合征（AIDS）和癌症。
B.修订1977年政策的原因
1977年指导原则制定的政策在主管部门内外已经讨论了多年，应当对其进行的修订的意见越来越多。例如，1992年10月，FDA和食品与药品法研究所联合举行了一个有关女性参加FDA管理的产品的临床试验的会议，会上许多发言人描述当时由于家长式作风和过于保护而产生的限制，剥夺了年轻女性享有与男性和年龄较大的女性同等的机会参加早期药物开发研究。
虽然1977年指导原则未导致较后期的临床试验不能入选足够数量的女性，但指导原则限制了有关女性药物反应方面资料的累积，而这些资料本来可用于设计II期和III期试验，还有可能延迟性别相关的药物效果差异的鉴定。早期排除女性还有可能以一种微妙的方式形成男性是医药开发的主要对象，而女性被认为是次要的这样一种观点。有理由认为，女性较早参与研究可使性别特异性数据用于相对较大规模的临床研究，使之作出相应调整（例如女性使用不同剂量或根据体重调整[mg/kg]剂量而不是使用固定剂量）的可能性增大。
主管部门认为取消育龄期女性参加I期和早期的II期临床试验的禁令与国会为防止对这些女性产生不必要的歧视而做出的努力一致。例如在就业中，正如由美国最高法院在里程碑式的案例——国际联合会、汽联、航空和农业从业者、UAW 诉Johnson Controls, Inc.公司案, 111S.Ct. 1196(1991)中对妊娠歧视法进行的解释，禁止仅仅因工作环境有可能对暴露的胎儿产生危险而完全排除女性参加她们能够胜任的工作。法院强调“有关将来孩子的福利应当由怀孕、生育、哺育和培养他们的父母做出决定，而不是由雇用这些父母的雇主决定”。虽然临床试验开发出安全和有效的药物的目的明显与私人雇用明显不同，但FDA认真注意到法院有关女性参与胎儿风险决策的立场，并认为制定临床试验入选女性患者的政策时考虑法院的观点是恰当的。
C.FDA目前有关育龄期女性参加早期临床研究的立场
主管部门重新考虑了1977年的指导原则，并得出结论应当对其进行修订。这并不是说不顾胎儿暴露的可能性或不关心可能的胎儿损害，而是主管部门认为：（1）排除女性参加早期临床试验在医学上没有必要，因为患者的行为和实验室检查可以使胎儿暴露的风险降至最低，（2）有关这一风险是否做了充分说明，最初的判断应当由患者、医生、当地的IRB和申办者作出，并由FDA进行相应的审核和指导，已计划的研究的其他安全性方面也是如此。
因此主管部门正在取消对育龄期女性参加早期临床试验的限制，这些试验包括临床药理研究（例如剂量耐受性、生物利用度和作用机制研究）和早期治疗性研究。应当按照医学规范，由参加临床试验的女性采取恰当的预防措施避免在临床试验期间妊娠、避免胎儿暴露于可能有危险的药物。还期望女性应当就这些措施的重要性接受恰当的咨询，努力确保女性进入临床试验时未妊娠（即妊娠试验检测hCG分子β亚单位为阴性），参加试验的女性要对动物生殖研究当前的现状以及其他有关药物致畸可能性的其他信息完全知情。对于按照研究性新药申请（IND）要求进行的所有研究，FDA应在审评方案时考虑所采取的预防措施是否恰当。入选持续较长时间（早期临床研究的可能性小）以及获得了有关致畸性的有意义的新信息情况下，申办者有责任尽快将这一信息传达给研究者以及在知情同意过程中告知研究的候选受试者。
主管部门认识到FDA的这一政策变化本身不会导致医药公司或IRB改变他们强加给育龄期女性参加研究的限制。我们目前认为常规要求一般女性和育龄期女性入选特定临床研究如I期研究没有法律依据。但正如本指导原则所指出的，主管部门期望按性别认真描述药物的作用，FDA致力于取消联邦法规对药物开发早期阶段入选女性的无必要的限制。主管部门相信伦理、社会、医学、法律和政治力量的相互作用，将允许女性更多地参与临床试验的早期阶段。
在某些情况下，需要女性参加早期研究可能是有依据的。当所研究的疾病严重并且可累及女性，特别是正在开发用于这种疾病的一种有前景的药物并且按照FDA加急批准或提前使用程序可以迅速得到药物时，可以要求女性受试者参加临床试验的早期阶段。当这种药物通过扩大使用机制（例如治疗IND或平行追踪）或按照E小节的程序迅速上市（因在最早的对照试验中显示对存活率或不可逆发病率有效果），在医学上一定要研究可能接受这种药物的整个人群的代表性样本，包括男女性的代表。在这种情况下，临床方案不能对女性参加研究设定不必要的限制。
主管部门提出本指导原则代表了当前药物临床评价的立场。本指导原则不约束主管部门，不为任何人也不代表任何人创造或赋予任何权利、特权或利益。
IV. 意见
有兴趣者可以在1999年11月19日或之前向Dockets Management Branck （地址见前文）递交有关本指导原则的书面意见。所有意见应当递交2份，个人例外，可以递交1份。意见应当按本文题头括号中的docket号标识。收到的意见可能会在上述办公室于周一至周五的9am至4pm被审阅。这些意见会被用于确定是否需要修改或修订指导原则。
新的指导原则替代1977年指导原则涉及育龄期女性的部分。新指导原则有关性别差异的文本如下：

药物临床评价中性别差异的研究和评价指导原则
I.前言
美国食品和药品监督管理局（FDA）指出本指导原则代表了人体内药物临床评价的当前立场。本指导原则不约束主管部门，不为也不代表任何人创造或赋予任何权利、特权或利益。
药物开发计划中入选女性的原则以及本指导原则中列出的亚组差异的分析也适用于生物制品和医疗器械的临床开发。
A.摘要
一般而言，药物被批准之前应当在代表药物上市后可能接受这种药物的所有患者的受试者中进行研究。虽然多数情况下，在人群的人口统计学（年龄、性别、种族）子集和其他（合并疾病、合并用药）子集中，药物的表现在性质上相似，但有许多量上的差异，例如量效反应、最大效应或不良反应的风险。认识到这些差异可以更安全和更有效地使用药物。罕见的情况下，也可有质上的差异。与整个人群一样全面地评价整个人群的子集是非常困难的，但申办者应当在研究中入选整个范围的患者、进行恰当的分析以评价他们所研究的患者中可能的子集差异、研究患者子集中可能的药代动力学差异，并进行有针对性的研究以发现很可能存在的、现有数据提示的并且是如果存在则特别重要的子集药效学差异。研究方案还应当提供恰当的预防措施以免胎儿暴露于有潜在危险的药物。如果动物数据提示对生育力可能有影响如精子生成减少，可能需要人体内特殊研究以评价这种可能的毒性。
B.基本观察
以下一般和结论是提出本指导原则建议的基础
1.对药物反应的差异包括性别相关的差异，可源于药代动力学差异（也就是药物吸收、排泄、代谢或分布方式的差异）或药效学差异（即对血液或其他组织中某一药物浓度的药理学或临床反应的差异）。
2. 性别相关的药物作用差异可以有各种来源。其中有一些与性别相关，例如内源性和外源性激素的影响。但性别相关差异的产生也可能不是由于性别本身所致，而是由于特定特征的发生率（例如身材小、合并肝病或合并药物治疗、习惯如吸烟或饮酒）因性别而不同，即使这些特征可以见于男性和女性。因此对男性和女性患者进行恰当的管理需要医生知道可能影响药物药代动力学的所有因素。最好在目前有一种方法能识别所有这些因素。理解不同因素如何影响药代动力学，可以显著提高我们正确治疗男性和女性患者的能力。
3.由于许多实际的和理论的原因，对潜在的性别相关的治疗反应方面的差异进行评价，重点首先应当是对潜在的药代动力学差异进行评价。已知存在这些差异，至少到目前为止已确证的差异比确证的药效学差异更常见。而且，药代动力学差异相对较容易被发现。一旦建立了某种药物及其代谢产物的可靠测定方法（在药物开发早期阶段几乎总是有这些测定方法），那么就有了相应的技术，可评价性别相关的或其他亚组相关的药代动力学差异。
正式的药代动力学研究是回答有关特定亚组问题的一种方法。另一种方法是使用一种筛查技术即“药代动力学筛查”（见“对可能用于老年人的药物进行研究的指导原则”）。在II期和II期研究人群中进行的药代动力学筛查，可显著提高检测出亚组人群和个体间药代动力学差异的能力，即使这些差异是预料之外的。通过从II期和III期研究大多数或所有患者中获得少数血药浓度测定结果，有可能检测出个体中明显非典型的药代动力学行为，如胍喹啶慢代谢者，以及子集人群如不同性别、年龄和种族或有特定基础疾病或合并治疗的患者的药代动力学差异。这种筛查还可以检测出两种因素如性别和年龄的相互作用。子集人群间药代动力学差异评价相对较容易，而建立多数临床反应与药物剂量或药物血药浓度之间精确的相关性较难，而观察两个亚组间药效学差异时通常需要建立这种精确的相关性。
强调药代动力学评价的最后一个原因是必须进行药代动力学评价以便能够评价药效学差异或相关性。只有各组血药浓度相当，并且合情合理，才有可能评价组间药效学差异或建立血药浓度-反应之间的相关性。因此必须获得足够的药代动力学数据，以便让研究者使用合理的剂量，在需要比较的子集中得到相似的血药浓度，或者对血药浓度调整至相似的子集进行比较。
4.目前经确证的有临床意义的性别相关的药效学差异的数量还很少，进行正式的药效学/疗效研究研究以检出这些差异还很难，具体取决于临床终点。因此没有必要常规开展这些研究。但1988年题为“新药申请临床和统计部分的格式和内容指导原则”的指导原则中指出，按性别分析入选了男性和女性的临床试验并不困难。特别是如果进行这些分析时每例患者都附有血药浓度数据时，则可以检测出与性别相关的重要的药效学/疗效差异。
C.临床研究中入选男性和女性
入选临床试验的患者一般应当反映药物上市后将要接受这种药物的人群。因此对于多数药物，临床试验中应当入选足够数量的男女性代表，以便能够检测出药物反应方面有临床意义的性别差异。虽然在早期阶段因可能使治疗评价较困难的特征（例如合并治疗的患者），需要排除某些患者，但这种排除通常要在后来的试验中尽快取消，以便能检测出药物-药物间和药物-疾病间的相互作用。因此举例来说，排除使用口服避孕药或雌激素替代的女性通常是不合理的。而相反，应当让她们入选，并评价使用这些药物与不使用这些药物的患者之间反应的差异。进行药代动力学相互作用研究（筛查方法）以观察合并治疗所产生的相互作用也有一定价值。
通常男女性患者应当入选同一临床试验。这样可以在研究中直接对不同性别进行比较。但某些情况下，在单一性别中进行研究可能比较合理，例如评价月经周期各阶段对药物反应的影响。
虽然III期试验中收集到的临床或药代动力学数据可提供性别相关差异的证据，但获得这些数据的时间可能太晚，而不能对核心对照试验产生任何影响。因此鼓励在临床开发的最早期，特别是早期药代动力学研究中入选女性，以便使性别差异的数据用于更精确地设计以后的试验。请注意1977年题为“药物临床评价的一般性考虑”的指导原则中有关育龄期女性参加I期和早期II期临床试验的严格限制已被取消。
生物等效性试验中常规排除女性是没有法规或科学依据的。但对于某些药物，月经周期内的变化可能会增大受试者自身的差异。这些差异可能与激素介导的代谢或体液平衡相关。鼓励生物等效性试验的申办者评价现有的有关试验药物和相关药物的药代动力学和代谢方面的资料，以明确月经周期中药代动力学差异的顾虑是否有依据。如果现有的数据确实提出这种顾虑，那么应当采取措施减小或校正这种差异，例如每种药物在月经周期相同的阶段给药或入选数量更多的受试者。鼓励申办者收集有助于理解激素变化和药代动力学相关性的数据。
D按性别分析疗效和不良反应
FDA指导原则中有关NDA临床和统计部分要求对疗效、不良反应、量效关系以及如有可能血药浓度-反应关系进行分析，以发现以下因素的影响：（1）人口统计学特征如年龄、性别、种族，（2）其他相关特征，如身材大小（体重、标准体重、脂肪量）、肾功能、心功能和肝功能状态、有无合并疾病、有无合并用药包括酒精和尼古丁。特定特征的这些子集分析，对于单个研究以及疗效和安全性的综合分析，都应当进行这种分析以明确性别的影响。具体特征的这些子集分析预期只能检测到相对较大的性别相关的差异，但一般而言小的差异可能没有临床意义。这些分析的结果可能会提示需要在男性或女性或其他患者子集中进行较为正式的量-效反应或血药浓度-反应关系的研究。根据发现的程度或这些发现可能的重要性（例如对于治疗指数小的药物，它们可能较重要），可以在药物上市前或上市后进行这些附加的研究。
E.在男性和女性中确定药物的药代动力学
对于经肾脏排泄的药物而言，对药代动力学有较大影响的最常见因素为肾功能， 而对于经肝脏排泄的药物则是肝功能；作为药物常规开发的一部分应当对肝肾功能进行直接评价。其他亚组特征如性别对药代动力学的影响可以通过1988年题为“对可能用于老年人的药物进行研究的指导原则”的指导原则中所描述的药代动力学筛查方法，或特定性别或年龄组中正式的药代动力学研究进行评价。
使用特定药代动力学研究或药代动力学筛查时，应当确定男性和女性中药物的药代动力学参数。一般而言，谨慎的做法是在开展确定的对照试验之前，至少进行预试验以发现较大的药代动力学差异，以便可以检测出需要不同给药方案的差异。对于治疗指数小的药物，仅仅是较小身材的女性就足以需要调整剂量；而对于动力学非线性的药物，身材较小的女性中mg/kg剂量略有增加时，即可使药物血药浓度产生较大的差异，因此这些预试验特别重要。性别还可以与其他因素如年龄产生相互作用。应当探讨这些相互作用的可能性。
在药物开发过程中应当考虑的与女性特殊相关的3个药代动力学问题为：（1）月经状态对药物的药代动力学参数的影响，包括绝经前和绝经后患者的比较以及月经周期内变化的评价；（2）合并补充雌激素或使用全身避孕药（口服避孕药、长效孕酮）对药物药代动力学参数的影响；（3）药物对口服避孕药的药代动力学参数的影响。在具体情况下需要研究哪一项取决于药物排泄、代谢和其他药代动力学特性，以及量效曲线的陡度。
月经周期中激素状态可影响血浆容量以及药物的分布容积（进而影响药物的清除率）。某些细胞色素P450酶的活性可能会受雌激素水平的影响，此外，老年人中，男性中这些微粒体氧化酶活性降低可能要比女性中明显。口服避孕药通过显著抑制肝代谢而导致药物（例如丙咪嗪、地西泮、甲氨二氮卓、苯妥英、咖啡因和环孢素）的清除率降低。口服避孕药也可通过诱导药物（例如对乙酰氨基酚、水杨酸、吗啡、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮和氯贝丁酯）的代谢而增加清除率。某些抗惊厥药物（卡马西平、苯妥英）和抗生素（利福平）可降低口服避孕药的效果。性别和性别相关特征（例如使用口服避孕药）的许多潜在相互作用可以采用药代动力学筛查进行评价。在某些情况下需进行特殊研究。
F.性别特异性的药效学研究
由于经确证的药效学方面人口统计学差异似乎相对罕见，没有必要在每个性别中单独进行药效学/疗效研究。但应当按照NDA临床和统计学部分指导原则中的提示，在临床试验数据中按性别进行分析，以寻找这些差异的证据。与完全在一个性别中进行的研究相比，对这些涉及男性和女性的对照试验进行分析检测出差异的可能性更大。经验显示采用这种方法可以检测出性别差异。
如果按性别的分析提示有性别相关的差异，或者这种差异特别重要，例如治疗指数低，应当进行其他正式研究以寻找男性和女性血药浓度-反应曲线的这种差异。即使根据按性别的分析没有特定的顾虑，如果已经有测定的药效学终点如血压或室性早搏率，以及如果有整个人群的很好的量效关系，那么在关键的临床试验中从子集人群（例如男性和女性）中建立量效数据。
G.入选育龄期女性的临床试验的注意事项
临床研究中应当采取恰当的措施以防止胎儿意外暴露于有潜在毒性的药物，并告知受试者和患者可能的风险以及需要注意的事项。在各种情况下，知情同意书以及研究者手册应当包含现有的关于胎儿毒性潜在风险的所有资料。如果动物生殖研究已经完成，则应当介绍其结果并解释这些结果对于人类的意义。如果这些研究尚未完成，应当提供其他恰当的资料，例如相关结构或药理作用的药物的胎儿毒性的一般评价。如果没有相关资料，那么知情同意应当清楚地提出胎儿风险的可能性。
一般而言，在育龄期女性大规模暴露前（即通常在II期研究结束和各种扩大纳入计划执行前），应当完成生殖毒理研究。
除了准备研究妊娠期间药物作用的临床试验以外，临床方案还应当包括最大限度降低胎儿暴露于研究药物的可能性的措施。这些措施应当常规包括提出药物暴露期间（可能超出研究的时间）使用可靠的避孕（或禁欲）方法、使用妊娠试验（β-HCG）于研究给药开始前检测出无可疑的妊娠，以及研究时限（短期研究较容易）与月经相符或在月经后立刻进行。女性受试者应当转诊给知道如何选择或使用避孕方法的研究医生或其他咨询者。
II.对生育力的潜在影响
如果在实验动物中观察到生殖器官或它们的功能异常（精子发生或排卵），临床研究中入选生育年龄的患者的决定应当根据仔细的风险-受益评价，考虑异常的性质、诱发这些异常所需的剂量、不同动物中这些发现的一致性、所治疗的疾病的严重程度、药物可能的重要性、能否获得其他治疗以及治疗的疗程。如果动物中显示药物有生殖毒性，那么有生育能力的患者入选研究时，临床研究中应当进行恰当的监测和/或实验室检查以便检测出这些作用。通常需要长期随访以评价人体内这些药物的作用。
附录I
I.女性参加新药申请（NDA）临床试验的调查
近年来FDA于1983年和1989年以及会计总局（GAO）于1992年几次评价了NDA数据库中女性参加研究的程度。总体上，性别大致代表了所研究的年龄组中药物治疗的疾病中根据性别预测的患病程度。男性和女性中相对患病率随年龄而发生变化。例如考虑到女性参加抗心绞痛药物研究，几乎所有需要严格平板试验的心绞痛研究中的患者都小于75岁，并且大多数小于65岁。虽然女性最终在60多岁、70多岁和80多岁出现有症状的冠心病与男性这一疾病的患病率相似，但她们在40多岁、50多岁和60岁以后最初几年受累的可能性低于男性。因此主要由50-65岁人群构成的抗心绞痛药物总的NDA数据库含有的男性患者比例明显高于女性。试验中尽力入选更多高龄患者例如70多岁和80多岁的患者，从而使抗心绞痛药物试验中女性患者的比例增加。
以下描述FDA和GAO调查的结果。其中还包括最近被批准或递交的抗抑郁药NDA的性别分布分析。进行这一分析是为了评价常常听到的主张——尽管抗抑郁药物广泛用于女性，但这类药物研究主要（甚至无例外地）在男性中进行。
A.1983年调查
开展这项调查主要是为了评价NDA中老年人入选情况，调查观察了11个等待审批的NDA中患者的年龄和性别患病率。选择NDA是因为它们容易获得并且不需要在贮藏的资料中查找，数据由FDA工作人员从等待批复的申请材料中获取。1个例子中（雷尼替丁），数值仅代表了国内患者的1个主张，导致患者数量较少；更多的患者（那些入选外国研究的患者或有其他主张的研究）可用于安全性评价。
表1显示了这项调查的结果。不出所料，非甾体类抗炎药（NSAID）主要在女性中研究，因为关节炎特别是类风湿性关节炎在女性中较常见。对于佐美酸这种除关节炎以外还专门在疼痛患者（无性别差异）中进行研究的药物，这种优势不那么突出。催眠药物（三唑仑）和抗生素（头孢哌酮和奈替米星）在大致相等比例的男性和女性中研究。入选维拉帕米用于心绞痛、布美他尼用于心衰的NDA患者人群中大约2/3为男性，大约2/3的患者小于60岁，这一年龄组男性心绞痛和心衰的患病率高于女性。大于70岁的患者（代表了10%布美他尼患者和7%的维拉帕米患者）中，性别分布大约相等（维拉帕米研究中女性占49%，布美他尼研究中女性占45%）。雷尼替丁治疗十二指肠溃疡（主要见于男性的一种疾病）的研究中，入选的患者中大约75%为男性。这种药物的其他适应证如胃溃疡中，预期也有性别分布的差异。这项调查中2种抗癌药物主要在只见于男性的疾病——前列腺和睾丸癌中进行。
B.1989年调查
为避免可能的选择偏倚，调查了1988年所有被批准的药物；这一次是由申办者提供数据。FDA要求他们提供反映最后一次安全性更新中“用于安全性分析的主要数据库”的数据，并要求排除I期受试者/患者。申办者给出了所有患者的或仅接受试验用药的患者数据；性别暴露量估计值未明显受这一差异的影响。
表2显示了1989年对1988年批准的20种药物中12种药物的调查结果。由于申办者对研究中获得的小量人群中性别的分布几乎没有进行控制，因此4种孤儿药品从这项调查中删除（硫普洛宁用于预防胱氨酸结石；乙醇胺油酸酯用于食管静脉曲线；异环磷酰胺，睾丸癌的三线治疗；美司钠，异环磷酰胺诱发的出血性膀胱炎的预防药物）。还删除了3种单剂使用的造影剂（但这些药物纳入了1992年GAO的调查）和未获得性别分布的一种局部用药物（奥昔康唑乳膏）。
同样，抗炎药物（双氯芬酸）主要在女性中研究（超过2/3的患者），用于蛛网膜下腔出血（也是一种主要见于女性的疾病）后血管痉挛的尼莫地平也如此。培高利特（一种用于帕金森病的药物）、阿司咪唑（一种抗组胺药物）和奥曲肽（一种用于类癌肿瘤症状的药物），大约在相同比例的男性和女性患者中进行了研究。心血管药物尼卡地平（心绞痛和高血压）和卡替洛尔（高血压）的研究分别入选了59%和67%的男性，反映了在所研究的相对较年轻的患者人群中（2/3患者年龄小于60岁），心绞痛主要见于男性，高血压也可能如此。尼扎替丁和米索前列醇广泛深入地在十二指肠溃疡（主要见于男性的疾病）中研究，其中大约70%的患者为男性，尽管米索前列醇被批准用于不同的主张。头孢替安（一种静脉用抗生素）主要在老年患者（65%大于60岁；36%大于70岁）中进行研究；大约2/3患者为男性，其原因不明。外用药主要在年轻人群（大约90%年龄小于60岁）中进行研究，以男性较常见。某些癣感染（股癣和脚癣）男性中较常见，是萘替芳研究中男性比例高（72%）的原因。Photoplex在较多男性（63%）中进行研究的原因不明。
C. GAO调查
1992年GAO分析了从1988年1月至1991年6月所有批准的NDA的性别、年龄和种族分布。采用向申办者发送每种药物的问卷调查表的方式来收集数据。仅索要国内研究中药物开发期间接受试验用药的患者数量，将患者按性别、年龄（<15岁、15-49岁、50-64岁、>65岁）和种族分类。年龄分布数据允许单独对育龄期女性进行分析（这里采用的是年龄15-49岁的女性）。获得了53种药物（63种在3.5年期间被批准的药物中，4种拟用于单个性别，6种申办者未提供或提供不可用的问卷调查表，因此删除）的数据。
GAO调查结果见表3A和3B，分别显示II期和III期研究的患者。表中显示了整个数据库和15-49岁年龄组的性别分布。对于抗炎药物、抗感染药物、中枢神经系统/麻醉药物、局部用药、抗组胺药和抗肿瘤药物，女性占所研究的患者40%或以上，偶尔有例外。最为显著的例外是甲氟喹，仅11%的患者为女性。出现这种情况是因为甲氟喹治疗疟疾的主要研究是在泰国军人中进行的。对于抗溃疡药物（十二指肠溃疡，主要见于男性的疾病，是尼扎替丁、奥米拉唑和米索前列醇研究的主要疾病），女性非常一致地代表少于40%的患者，但在用于治疗溃疡性结肠炎的奥沙拉嗪研究中，女性占患者的55%（溃疡性结肠炎多见于女性）。女性始终占心血管疾病的研究人群40%以下，这一人群包括用于评价诊断或评价冠心病的药物，但尼莫地平（用于预防蛛网膜下腔出血后痉挛）和腺苷（用于室上性心动过速）例外。对于治疗室性心律失常和心绞痛（均为冠心病常见后果）的药物，女性的比例从15%（苄普地尔，用于无反应性心绞痛）至20-30%（普罗帕酮、莫雷西嗪和莫地卡尼），反映了较年轻的女性中冠心病的发生率较低以及研究中多数患者的年龄小于60岁。高血压药物（卡替洛尔、多沙唑嗪、尼卡地平、伊拉地平、Ramapril、吡那地尔）研究入选了27-42%女性患者。在某些情况下，这些药物用于评价其他主张，例如心绞痛或心衰，在所研究的年龄组中这些疾病以男性为主。对于所有抗高血压药物，国内数据库中至少有290例女性，足以检测出治疗反应方面显著的性别差异。
值得关注的是没有观察到15-49岁年龄组与整个人群相比女性所占患者比例较低的趋势。因此这些数据未提示育龄期女性参加早期临床试验的限制需要延续到II期后期或3期试验。
D.抗抑郁药
很偶然，这些调查没有包括任何抗抑郁药物，这一类药物常常被提到需要在女性中研究，因为女性常常使用抗抑郁药，并且这些药物与月经周期有可疑相互作用。
表4显示参与舍曲林和帕罗西丁（2种最近被批准的抗抑郁药）以及明年很可能被批准的2种药物的受试者性别。正如根据过去经验所预期的，女性代表58-65%的患者。
II. 表

表1：

表2：

表3A－所有年龄

表3B－年龄15-49岁

表4：所有年龄