关于复方抗生素研发及评价的几点考虑
临床组 王 涛
细菌耐药是细菌屈从于抗生素的选择性压力而得以延续的一种自然选择，这种耐药性既可以在细菌间传播，又能在全世界范围内播散，由耐药菌株引起的感染常常是难治性的，甚或是致死性的，所以研究细菌的耐药趋势与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。
β内酰胺类抗生素应用最为普遍，相应地，针对耐药菌株的该类抗生素的开发也一直是抗生素开发领域的一个亮点。自1999年至今，各国首次应用的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉素烯2种，青霉烯1种，与β-内酰胺酶抑制剂复合剂1种。与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素（以下简称复方抗生素）的研究在世界范围内并非主流，但在我国该类抗生素的研究却异常地活跃。现结合国外药效学研究进展，在拆分国外复方抗生素研究的基础上，对国内复方抗生素开发的现状进行分析，并提出我们的几点看法。
一、复方抗生素国外、国内现状
以克拉维酸钾、舒巴坦钠或他唑巴坦钠为关键词，分别查询57版PDR及Micromedex数据库，获国外以下与克拉维酸钾、舒巴坦钠或他唑巴坦钠三种β内酰胺酶抑制剂组方的5种复方抗生素（具体见表1）。
查询国家药品监督管理局药品审评中心局域网以及《国家新药注册数据》(1985～2002),获国内与三种β内酰胺酶抑制剂组方的7种复方类抗生素（具体见表2）。
国内组方开发较为活跃，目前申报的大部分为针对超广谱酶稳定的三代头孢菌素（如头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）的复方。
表1、国外β内酰胺类复方抗生素上市情况
β内酰胺酶抑制剂复方
商品名
开发商
舒巴坦
阿莫西林钠舒巴坦钠
（2:1）
UNASYN
Pfizer
头孢哌酮舒巴坦钠
（2:1、1：1）
SULPERAZONE
Pfizer（THAI、HK）
他唑巴坦
哌拉西林钠他唑巴坦钠（8:1）
ZOSYN
Wyeth-Ayerst
克拉维酸
阿莫西林克拉维酸钠片
（2:1、4:1、7:1）
阿莫西林克拉维酸钠咀嚼片（4:1、7:1）
阿莫西林克拉维酸钠颗粒剂（4:1、7:1）
阿莫西林克拉维酸钠ES-600（14:1）
AUGMENTIN
GlaxoSmithKline
替卡西林克拉维酸
（30: 1）
TIMENTIN
GlaxoSmithKline
表2、国内β内酰胺类复方抗生素上市情况
β内酰胺酶抑制剂复方
获准生产的复方品种数量
舒巴坦
21
阿莫西林钠舒巴坦钠
头孢哌酮钠舒巴坦钠
氨苄青霉素舒巴坦钠
哌拉西林钠舒巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠
他唑巴坦
7
哌拉西林钠舒巴坦钠
克拉维酸
24
阿莫西林克拉维酸钾
二、复方抗生素开发的前提
复方抗生素开发考虑的首要问题是了解单药敏感菌谱以及耐药现状。经对国外开发的β-内酰胺类抗生素复方进行分析，发现阿莫西林、替卡西林、哌拉西林等单药对β-内酰胺酶极不稳定，与β-内酰胺酶抑制剂组成复方后，可将抗菌谱拓展到产β-内酰胺酶的细菌；三代头孢菌素以对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定为标志，一般对肠杆菌科、奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有抗菌活性。但头孢哌酮虽为三代头孢菌素，但对革兰阴性菌质粒转导的β-内酰胺酶不稳定，对肠杆菌科菌的抗菌活性不如其他三代头孢菌素，所以国外以头孢哌酮为组方对象以克服其对质粒转导的β-内酰胺酶的不稳定性。
该类抗生素开发考虑的第二个问题为洞悉耐药机制。该类抗生素主要耐药机制包括细胞壁通透性降低、与青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力与结合率降低、产生β-内酰胺酶，以及细菌自溶酶缺乏。其中最为重要、研究也最为深入的是β-内酰胺酶。根据Bush分类法，将β-内酰胺酶分成五类：1、CEP-N酶（头孢菌素酶），能水解头孢菌素，对青霉素水解作用很弱，不能被棒酸等抑制；2、PEN-Y酶（青霉素酶），主要水解青霉素，能被棒酸（克拉维酸）所抑制；3、BSD-Y酶（广谱酶），能水解青霉素类和头孢菌素类，能被克拉维酸抑制；4、EBS-Y酶（超广谱酶），能水解耐酶的头孢菌素、单酰胺菌素等，能被克拉维酸、舒巴坦所抑制；5、金属酶（金属β-内酰胺酶），能水解包括碳青霉烯类的一大类β-内酰胺类抗菌素，对酶抑制剂敏感性差。根据以上分类可有如下提示：β-内酰胺酶抑制剂只能抑制某些β-内酰胺酶。
综上，此类抗生素复方开发的前提是：1、耐药的产β-内酰胺酶菌株引起的感染成为临床急需解决的问题；2、β-内酰胺酶抑制剂能有效地抑制耐药的产β-内酰胺酶菌株。在此基础上，还应考虑抗生素与酶抑制剂的PK、PD问题（详见后述）。除头孢哌酮外，由于三代头孢类抗生素对超广谱酶大部分比较稳定，所以不应鼓励和引导企业在行之有效的三代头孢类抗生素基础之上开发新的复方。过早使用酶抑制剂将助长抗生素滥用，促进耐药菌株的产生，还可造成资源浪费。
三、抗生素开发的药代动力学/药效学（PK/PD）考虑
微生物学与药代动力学（PK）结合，即为要考察的药效学（PD），主要药效学参数包括：AUC/MIC、Cmax/MIC、T（药物浓度维持在MIC以上所持续的时间）>MIC。用于确定剂量与抗菌活性的关系。
抗生素分两大类，一类为浓度依赖型，一为时间依赖型。浓度依赖型药效学参数为：AUC/MIC、Cmax/MIC；时间依赖型药学参数为T>MIC，一般要求维持在MIC以上时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类）。血清浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。
临床研究和临床实际中PK/PD的目标
PK/PD在抗生素开发的全过程都具有重要的作用，动物的PK/PD有利于早期化合物筛选，而人体的PK/PD研究则是整个临床研究的杠杆，在此仅就与临床研究或临床实践直接相关的后者进行讨论：
在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中：1、可前瞻性确定有效性，根据PK/PD可推测出每日的用药剂量和用药间隔，使治疗可能达到最佳化；2、有助于了解重要靶器官的药物摄入特征以及用药方案对靶器官的影响，使不良反应最小化；3、能提示如何降低低剂量或/和超过敏感断点的引起耐药的风险。细菌高杀死率不仅能获得好的临床疗效，同时也意味着能有效降低耐药的风险，所以针对不同感染推荐合适的用药剂量是综合策略的重要组成部分。
在Ⅲ期临床研究中：能更好地理解临床/微生物学结果。
在整个抗生素开发过程中：由于对PK/PD认识的深入，使得抗生素的开发程序更具有理性和系统性。
在临床实践中，依据PK/PD可以优化已上市药物的推荐剂量，如氨基苷类药物即依据PK/PD将其用法用量修改为每日一次。
四、复方抗生素的药代动力学/药效动力学考虑
（1）抗生素与酶抑制剂人体药代动力学的同步性
复方抗生素为时间依赖性抗生素，开发应遵循时间依赖性抗生素的一般规律，即要求血清浓度大于最低抑菌浓度（T>MIC），持续时间超过一定的给药间隔。由于复方的特殊性，要考虑二者的药代动力学有很好的同步性，具体为：一为有效的比例谱；二为组织内有效的浓度；三为有效浓度所持续的时间。国外开发出的阿莫西林、哌拉西林、替卡西林与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方的分布容积、消除速率以及在感染部位的分布都有较好的同步性，而头孢哌酮与舒巴坦药代动力学同步性较差，但国外在开发该品时舒巴坦的所需的量相对其他开发出的复方制剂要高，以此来弥补其分布的不同步性。
（2）药代动力学研究中对照药的技术要求
在药代动力学研究中重点关注抗生素和酶抑制剂在组织和体液中分布情况以及与血浆浓度的关系，为进一步确定本品的适应症、剂量等提供依据。所以比较药代动力学研究中应关注对照药的选择，既要考虑β-内酰胺酶抑制剂对单药的影响，又要考虑到单药对β-内酰胺抑制剂的影响，所以在进行药代动力学研究时，抗生素单药与β-内酰胺酶抑制剂最好均作为对照药。
（3）复方抗生素剂量及用药间隔的确定
复方抗生素在不被水解的情况下发挥其抗菌作用的前提是β内酰胺酶抑制剂与细菌的β内酰胺酶竞争性不可逆的结合，而细菌繁殖在短时间内以几何级数增长，所以对β-内酰胺酶抑制剂的绝对量应有一定要求，过低不能有效结合细菌，过多会有一定的毒副作用。
在体外微生物学研究中，抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比例应有一个合适的比例谱，将人体药代动力学研究中的两者的组织分布结果与体外研究中相应比例的复方的微生物学研究结果比较，来推测给药的比例是否为最佳比例，该剂量是否为最佳剂量，并据此进行调整。
在确定最佳剂量后，根据时间依赖性抗生素的药效学参数T>MIC的技术要求，设置给药间隔，通常敏感断点以上持续时间超过给药间隔的40%至50%。
综上，复方抗生素用药剂量及间隔应有充分的药效学依据（药代动力学、微生物学以及时间依赖性抗生素的特点），而国内根据耐受性结果来推荐临床用药剂量没有依据。
五、复方抗生素适应症定位
病原学定位：国外阿莫西林钠舒巴坦钠、替卡西林克拉维酸的适应症为：仅用于产β-内酰胺酶细菌引起的感染，也可用于对单药敏感菌株引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。哌拉西林他唑巴坦的适应症为：仅用于对哌拉西林单药耐药、对复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染，也可用于对单药敏感菌株引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。
鉴于复方抗生素的立题旨为解决β内酰胺类抗生素耐药问题，所以其临床研究适应症应定位于对β内酰胺类抗生素单药耐药而对复方抗生素敏感的产β内酰胺酶的致病菌引起的感染。复方的抗菌谱包括对β内酰胺类抗生素单药敏感的菌谱和对单药耐药而对复方敏感的菌谱。但由于复方均为在已上市的β内酰胺类抗生素单药基础之上组方，而单药对单药敏感菌谱的抗菌作用业已经证实，而且即使增加酶抑制剂也不明显增加其抗菌活性。如将单药敏感菌谱纳入临床研究就不能确切评价复方对单药耐药菌的疗效。更由于复方滥用于单药敏感菌谱会产生更大的选择性压力，因此不主张复方抗生素用于对单药敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染。
感染部位定位：感染部位要求应满足以下两点：1、抗生素与β-内酰胺酶抑制剂药代动力学有良好的同步性；2、两者协同的有效抗菌浓度持续的时间超过用药间隔的40%。
六、小结
复方类抗生素的开发应遵循其自身的规律，仅当耐药的产β-内酰胺酶菌株引起的感染成为临床急需解决的问题，且β-内酰胺酶抑制剂能有效地抑制耐药的产β-内酰胺酶菌株时，才有开发此类抗生素的前提。抗生素开发属系统研究，每一环节都是前一环的延伸和下一环节的基础，因此，在对该类药物进行综合和系统评价时，会非常关注以下几个方面的问题：
1、耐药的产β-内酰胺酶菌株引起的感染是否已成为临床急需解决的问题；
2、β-内酰胺酶抑制剂能否有效地抑制耐药的产β-内酰胺酶菌株；
3、PK/PD是抗生素开发的杠杆，其在抗生素开发全过程中的作用；
4、提醒研发单位注意：不能将人体耐受性结果作为临床剂量的推荐依据，应结合微生物学以及药代动力学结果进行药效学评价，提供给临床研究合适的用药剂量及用药间隔 ；
5、该类抗生素在进行临床疗效评价时，所关注重点是对单药耐药、对复方敏感的产酶菌引起的感染的疗效。
类别:审评二部
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