今日，The Medicines Company宣布，每年只需接受两次皮下注射的RNAi疗法inclisiran，在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关键性3期临床试验中，达到试验的所有主要和次要终点。同时，Inclisiran表现出良好的安全性和耐受性。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法。此前，RNAi疗法大多用于治疗患者人数较少的罕见病。这一临床试验的成功展现了RNAi疗法在治疗患者人数众多的大众疾病类型方面的潜力，是RNAi疗法自去年首款疗法获得FDA批准以来又一个重要突破。

LDL-C又称为坏胆固醇，是导致心血管疾病的重要风险因子。即便降低LDL-C水平的他汀类药物非常普及，心脏病仍然是世界范围内导致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳剂量的他汀类药物之后，LDL-C水平仍然得不到足够的控制，他们迫切需要创新疗法来帮助进一步降低LDL-C水平。

Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。多款PCSK9抑制剂已经获得FDA批准，而这款RNAi疗法的优势在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平，为患者提供了一款非常便捷的治疗选择。

▲Inclisiran作用机制（图片来源：参考资料[3]）

ORION-11是一款随机双盲，含安慰剂对照的关键性3期临床试验，参加试验的患者患有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD），或者即便使用最大耐受剂量的他汀类疗法，LDL-C水平仍然得不到控制。这一试验的主要终点是在接受治疗17个月之后，LDL-C水平与基线相比的下降幅度。

试验结果表明，inclisiran达到了试验的所有主要终点和次要终点，疗效与此前的1期和2期临床试验相当。The Medicines Company将在9月举行的欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology）年会上公布试验的详细数据，并且计划在今年第4季度向美国FDA递交新药申请（NDA）。此前公布的试验结果表明，inclisiran能够将LDL-C水平降低51%，并且维持至少210天。

▲GalNAc技术平台（图片来源：参考资料[4]）

这一试验结果进一步表现出Alnylam Pharmaceuticals公司的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc递送技术平台的潜力。这一技术平台通过对RNAi疗法的RNA片段进行GalNAc化学修饰，不但提高其稳定性，而且可以促进RNAi疗法的肝脏靶向递送。对这类递送技术的一个主要忧虑是RNAi疗法可能产生的潜在肝脏毒性。由于此前的RNAi疗法大多治疗罕见病患者，患者的人数可能限制了对肝脏毒性的有效检测。而这项临床试验包含1617名患者，inclisiran表现出的良好安全性和耐受性可能为RNAi疗法治疗大众型疾病铺平了道路。

参考资料：

[1] The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran. Retrieved August 26, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190826005164/en

[2] Setten et al., (2019). The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0017-4

[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063

[4] Nonclinical Safetry Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugates. Retrieved August 26, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/ABS_Capella-Slides_FINAL05092018.pdf