Tau抗体二期临床失败_摩熵医药(原药融云)

Tau抗体二期临床失败

Tau抗体罗氏临床失败

美中药源

2020/09/25

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今天罗氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗体semorinemab 在一个叫做TAURIEL的二期临床失败。这个试验招募457位早期（无症或轻症）阿尔茨海默症患者，比较使用79周semorinemab和安慰对认知功能的改善。试验一级终点是CDR-SB分值，次级终点是ADAS-Cog13和ADCS-ADL分值，结果semorinemab错过所有这些疗效终点、但安全性不错。这个药物在中期AD患者的LAURIET二期临床仍在进行中。今天ACIU下滑48%。

AD是多因素疾病，症状也不仅限于失智、还有精神方面和失眠等症状。粉状蛋白是AD最明显的病理特征，也是制药界投入最大的领域，但随着十几个从不同切入点介入、在不同阶段AD患者晚期试验的失败、这个假说的势力在减弱。Tau是另一个容易观测到的病理特征，有些痴呆症和Tau变异相关虽然AD病人并未发现Tau变异。AD病人的Tau被过度磷酸化，导致与其它蛋白聚合造成中枢纤维化、这个变化确实令人生疑。Tau tangle的生长过程也鬼鬼祟祟不象在干好事，一般从一个特定区域开始然后向其它区域扩散，所以现在也有阻断Tau扩散的药物在临床研究中。Tau与Abeta也有一定关联，Tau是Abeta毒性发作必要的辅助蛋白。另外这两个蛋白都与中枢铁代谢有关。

Tau的药物研发多数在临床前，但抑制Tau的聚合与传统的酶抑制或受体调控有很大不同。因为Tau并无与AD相关的特定功能，它扎堆就惹人烦。诱导降解是个靠谱的策略，但PROTAC进入中枢很困难。当然也有其它诱导降解技术，只是更缺少技术支持和选择性。四年前TauRx的甲基蓝衍生物TRx0237在三期失败、但这个药物是否真的抑制Tau还存疑。今天这个试验现在缺少一个关键的生物标记数据，即中枢的Tau水平是否被semorinemab下调。如果Tau水平没有下降那么即使假说正确也不可能有疗效，失败是因为这个药物有瑕疵。但如果Tau水平确实下降了，那影响就更为深远。或者Tau与AD症状并无因果关系，或者这是一个错误的介入时间点。但现在的共识是介入越早成功率越高，这个试验已经是招募最早期患者所以人群错误可能性不大。

如果Tau不是AD确证靶点，那么下一步就更加艰难。Tau和Abeta只是案发现场忙活最热闹的、但到底与本案有多大关联不好说，主谋可能是个不显眼的看客、也可能早已经离开作案现场。现在中枢炎症也是一个正在受到关注的假说，很多老人虽然Tau和Abeta水平不正常但无AD症状，Tau和Abeta虽然是易燃易爆危险品但没有中枢炎症引发病不会造成太大伤害。当然还有一些其它假说如前几天讲到的神经元再生假说，但要找到合适药物、合适人群验证这些假说都很困难，要成功则难上加难。这是一场与疾病的战争，如同诺曼底登陆、遇到炮火狙击是正常的，不能期望人家箪食壶浆以迎王师。但这也是必须打的战役，看看本文插图令人心碎。

ACIU是个小号的百健，整个产品线压在高度复杂、深不可测的老年退行性疾病上。ACIU与罗氏在2006年开始了在AD的深度合作，他们除了这个Tau抗体还有Tau疫苗ACI-35.030 和小分子Tau抑制剂ACI-3024，另有一个Tau标记在临床试验中。当然他们也是粉状蛋白抗体crenezumab的发明者，但去年因为两个三期临床CREAD 1、CREAD 2中期分析无效被罗氏终止晚期开发。今天ACIU CEO说这个结果很意外，因为Tau与AD症状的高度关联。但是AD药物开发极少有成功案例，今天看到一位大佬说我们经常不知道为何临床试验失败，也经常不知为何成功。这是个靠天吃饭的行当，没什么意外可言。