Science：克服体细胞突变障碍 加速HIV疫苗开发

杜克人类疫苗研究所（DHVI）和波士顿儿童医院研究人员清除了开发HIV疫苗的主要障碍，并在动物模型中证明，短期的抗体可以被诱导增殖成为对抗病毒的战斗力量。该发现于近日发表在《Science》杂志上。

DOI:10.1126/science.aay7199

DHVI主任、共同作者BartonF. Haynes博士说：“我们没有HIV疫苗的原因是免疫系统不想产生中和病毒所需的那种抗体。这项研究是概念证明，我们可以设计免疫系统来创造可以制造正确抗体的环境。” HIV疫苗难以开发一个问题在于免疫系统，它会将某些广泛中和抗体（bnAbs）识别为危险并关闭其生产；另一个问题是中和抗体需要罕见的基因组成变化，而这种变化在关键的B细胞多样化过程中很少发生。在这项研究中，研究人员追踪了相关的突变，然后设计了一种HIV蛋白，靶向病毒被膜的V3聚糖区域，能够优先与具有不太可能但必要的突变的抗体结合。利用表达人中和抗体前体的小鼠模型，研究人员证明了它们的免疫原确实可以诱使B细胞谱系发生不可能的突变，从而产生广泛中和抗体。

克服体细胞突变的障碍，促进广泛中和HIV-1抗体(bnAb)的开发。

波士顿细胞和分子医学项目的负责人Alt表示：“我们设计出了表达人类广泛中和抗体的小鼠模型，这一强大的新模型系统使我们可以在其中反复测试实验性HIV疫苗。” bnAbs的第二种谱系（结合到病毒外壳的另一个区域，称为CD4结合位点）也经历了不太可能的突变，研究人员重建了该抗体的历史后，开发了第二种免疫原。经过在非人类灵长类动物中的测试，它同样地选择了必要的突变，这就能够帮助开发有效的CD4结合位点中和抗体。

研究人员已经确定了所需要的突变，这些突变免疫系统不会轻易产生，并且能够筛选针对它们的疫苗。当这些bnAb前体开始在中和活性方面变得越来越好时，便可以克服主要障碍，并选择合适的突变变化。如果没有合适的抗原选择，研究人员或许还需要数十年的疫苗接种才能够获得有效的抗体，如今研究人员能通过设计序列免疫原来加速这个时间轴，并选择所需的功能性抗体突变组合。

这项研究证明了诱导广泛中和HIV抗体的复杂性。尽管HIV疫苗仍需要大量工作，但研究结果已具有广泛的应用，通过免疫原设计选择特异性抗体核苷酸的这种策略也可以应用于开发疫苗困难的其他感染。此外，从HIV研究中获得的见解对癌症免疫疗法和自身免疫性疾病的治疗具有直接的意义，两者都需要能够精确地打开或关闭免疫系统而不触发有害后果的策略。

参考资料：

[1] Immune system can be coaxed intoselecting key antibodies to fight HIV

[2] Targeted selection of HIV-specificantibody mutations by engineering B cell maturation