新形势下药品上市许可持有人在药品变更管理中的主体责任

随着科学技术的不断发展，药品生产条件在持续改善，已上市产品也应当在动态变更中不断完善。药品上市许可持有人（下文简称持有人）是药品上市后变更管理的责任主体，应当按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系；根据国家药品监督管理局有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关技术指南制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。监管机构鼓励已上市产品在动态变更中能够融入更多的新技术、新设备、新工艺，在动态变更中不断完善已上市产品的质量控制体系，以实现患者风险最小化，获益最大化。

新修订的《药品管理法》对持有人提出了更多要求，持有人需要不断提升质量管理、风险防控及责任赔偿等能力，只有这样才能在日益激烈的竞争中脱颖而出，才能更好地管理好已上市产品质量。2020年7月1日新实施的《药品注册管理办法》明确了持有人在变更研究中的主体责任，其中第七十六条规定：持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。新版《药品注册管理办法》要求持有人持续关注已上市产品的处方工艺、质量标准及稳定性趋势等，主动淘汰落后的产能，更新不符合现行技术要求的质量标准等，做好已上市产品的变更管理。故新形势下，持有人在已上市药品的变更管理中责任重大，负有主体责任。

笔者结合自己的以往经验，对上市后产品典型的变更事项进行简单梳理，并结合案例进行分析，探讨持有人在各变更事项中的职责。本文主要针对重大变更事项进行讨论分析，文章内容仅代表个人观点。

由于技术进步、设备提升、药典及标准提高等原因，绝大多数制药企业都会对最初批准的处方工艺进行变更，这已成为行业的普遍行为。下面结合案例分析来探讨处方工艺变更中持有人的主体责任。

案例：活性炭作为除热原的有效手段，曾在我国注射剂生产中广泛使用，但是该工艺有明显的缺点，如活性炭中的可溶性杂质进入药液而无法去除，生产车间洁净区和空调净化系统容易被污染等，目前已普遍被制药工业发达国家淘汰。2020年11月30日，药审中心发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，建议注射剂生产中不使用活性炭。因此，持有人应主动检查自己所持有注射剂品种的处方工艺中是否还在使用活性炭，如是，建议持有人将处方中的活性炭去除，同时为有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制。针对以上变更事项，及时提出补充申请，以更好保证产品质量。

各国药典标准及ICH指导原则在不断更新，一些老品种当时获批的质量标准很可能已经不符合现行的技术要求。建议持有人主动追踪最新的技术要求及现行版各国药典的规定，当已上市产品已不符合最新的技术要求时，持有人应及时开展相关研究，并及时更新质量标准，持续保证产品质量。而现实情况是，很多持有人并没有主体责任意识，很少会主动更新陈旧的质量标准，除非监管机构要求持有人去完善相关品种的质量标准。下面结合案例分析来探讨质量标准变更中持有人的主体责任。

案例：蒙脱石，《中国药典》2015年版中蒙脱石吸附力检查方法是以硫酸士的宁为标志物，因其属于A类剧毒物质，且国内尚无生产，长期依赖于进口，该物质对环境造成污染并存在很大的安全隐患；新版药典已修订为采用三氯六氨合钴（Ⅲ）替代硫酸士的宁作为标志物，具有无毒、廉价、易得的优点。随着中国药典2020年版的颁布实施，持有人应主动进行相关分析方法的变更，按照变更指导原则的要求开展变更研究。

随着认知的不断深入，部分已上市产品的包装材料可能在保护性、功能性及密封性等方面存在问题，持有人应当对存在问题的产品开展风险评估，根据评估研究结果决定是否需要进行包材的变更研究，以保证产品质量持续符合要求。下面结合案例分析来探讨包材变更中持有人的主体责任。

案例：某注射液，pH为碱性，对玻璃材质的要求比较苛刻，美国药典建议保存在单剂量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是I型玻璃 (即中性硼硅玻璃)。钠钙玻璃容器难以耐受该注射液。已有证据显示，即使采用中性硼硅玻璃，如果玻璃容器生产工艺控制不佳，仍可能不适用于该碱性注射液。美国上市的采用玻璃容器包装的同品种均为中性硼硅玻璃，但是也屡因药瓶内检出颗粒物出现多起召回事件。早期受国内包装材料工业发展和成本因素的制约，大量国产注射剂使用了钠钙玻璃、低硼硅玻璃等材质的包装，这些包装材料在许多国家都是不允许用于注射剂等高风险制剂的，低劣的包装可能影响药品质量，甚至会给临床使用带来风险。另外，根据国家局《药品包装用材料、容器管理办法》和国家经贸委第32号令《淘汰落后生产能力、工艺和产品的目录》（2002年6月2日公布，2002年7月1日起施行）的规定，安瓿包装粉针剂属于原国家局明令淘汰产品。

针对上述情形，持有人应主动开展包材迭代变更工作。

药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。目前已上市品种中有些规格不合理产品，这些品种是基于当时的认知获批的，对于该类品种的变更研究需谨慎处理。下面结合案例分析来探讨规格变更中持有人的主体责任。

案例：某药品申请新增0.25g规格，但是原研及同品种说明书显示成人单次剂量为0.5g，拟新增规格低于成人最小单次给药剂量的要求，不符合现行的技术要求。持有人针对该规格变更事项做了大量的研究，最终可能会因立题不合理问题造成时间和成本的浪费。所以，持有人在做变更研究前，首先应对规格的立题合理性进行评估，要及时停止立题不合理的变更研究项目，避免时间和成本的浪费。

贮藏条件变更一般为重大变更。仿制药的贮藏条件应参考参比制剂制定，稳定性应不低于参比制剂。若贮藏条件发生变更，应提供充分的变更依据。下面结合案例分析来探讨贮藏条件变更中持有人的主体责任。

案例：某注射剂由“密闭，不超过25℃保存”变更为“密闭，阴凉处保存”。国内已上市同品种的贮藏条件为“密闭，不超过25℃保存”，参比制剂贮藏条件为“室温保存”，拟定的贮藏条件较已上市同品种及参比制剂均更加严苛。该变更事项在一定程度上反映出产品的质量和稳定性可能低于已上市同品种和参比制剂。持有人应确定品种的处方工艺是否合理或所使用的原辅料及内包材是否存在质量缺陷，全面分析产品稳定性差的根本原因，而不能因为产品自身稳定性问题而降低贮藏条件的要求。如存在其他质量缺陷应及时进行变更研究，以更好保证产品质量。

获得上市批准的药品并不是一劳永逸的，科学技术在不断进步，人类认知在不断深入，已上市药品也应在动态管理中不断提升产品质量。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，为更好地做好已上市产品的变更管理，要加强学习，主动提升变更管理能力和水平以及自身的研发能力和生产能力，更好地保障产品质量，持续提高创新水平，不断提高产品竞争力。

正文所列举的变更事项并不能涵盖已上市化学药品变更的所有情况，持有人应根据品种的实际情况，做到具体问题具体分析。针对变更管理的具体细则详见《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，同时也可以考虑参照ICH Q12中的变更管理工具主动对已上市药品进行持续改进和创新。

[参考文献]：

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《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020年第2号）

《中国药典》2020年版二部主要增修订内容介绍,国家药典委员会.https://www.chp.org.cn/gjydw/2020jyjl/15340.jhtml

蒋煜,马磊. [J]. 中国医药工业杂志, 2016, 47(3):355—362.

《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食品监注函[2004]91号）

《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（国食药监注[2008]7号）

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年第15号）