生物类似药无法复制原研药 与之相似不相同

有一种癌症，经过30年不懈的努力，正在成功地由“绝症”转变为“慢性病”。

毫无疑问，它就是乳腺癌。自1998年第一个靶向Her2的人源化单克隆抗体——曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）的问世，改变了Her2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重大突破。

2019年第二款乳腺癌单克隆类靶向药帕妥珠单抗（商品名：帕捷特）正式在中国上市。回顾现有循证医学证据，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的“赫帕双靶”方案已经贯穿早期新辅助、辅助治疗和晚期一线治疗当中，是国内外权威指南公认的HER2阳性乳腺癌患者的治疗标准。

随着乳腺癌药物市场竞争激烈，化学仿制药、生物类似药层出不穷。如何规范我国生物类似药的临床用药，帮助医生和患者正确认识生物类似药这一新兴的概念尤为重要。

抓住问题的确定性才是良方

Her2在20世纪80年代被发现，之后在乳腺癌中发现过表达的Her2蛋白。进而发现Her2基因扩增是影响乳腺癌生长与转移的最重要的因素之一。约30%的乳腺癌中可出现Her2基因过度表达，与患者预后较差相关。

Her2一时间成为了乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标，促使科学家们不断地探索该基因的临床应用价值。在乳腺癌四种亚型中，Her2阳性乳腺癌是比较凶险的一类分子亚型，乳腺癌中约25%为Her2阳性乳腺癌，以HER2过表达为特征，具有肿瘤恶性程度高，易发生淋巴结转移，复发转移率高，预后较差的特点。随着对于Her2的深入研究，科学家认识到Her2基因是临床治疗监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。

乳腺癌治疗近年来不断进步。传统乳腺癌治疗方法包括根除性疗法（乳房切除乃至周边淋巴节清除）、化疗、放疗、内分泌治疗等，但患者术后易出现转移、复发，患者预后较差。1998年，曲妥珠单抗上市后，乳腺癌开启精准靶向治疗时代。在乳腺癌学术会议圣安东尼奥乳腺癌大会上，一项权威研究显示，通过化疗和曲妥珠单抗1年标准辅助治疗，75%的早期患者生存期可以超过10年。

肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞，而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。

为验证帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合用于早期乳腺癌的辅助治疗作用，全球多个国家共同开展名为APHINITY 研究6年随访数据显示：ITT人群的复发风险下降达23%，绝对获益2.8%，以淋巴结阳性的高危人群为例，6年无浸润性复发生存率近88%，绝对获益达到4.5%。2019St Gallen共识推荐II~III期患者优选“赫帕双靶”的辅助治疗方案，无论激素受体状态。

生物类似药与原研药虽相似，但绝不相同

随着乳腺癌药物市场竞争激烈，仿制药、生物类似药层出不穷。加之生物原研药的专利到期，也使生物类似药获得上市的机会，如何安全、有效、客观认识生物类似药，国内学术界也有相应探讨及共识。

生物类似药是生物药的一种，与小分子化学药物相比，生物产品具有相对分子质量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖强、生产工艺复杂等特点，但遗憾的是目前现有的分析方法尚不足以了解这类产品的全部特性。化学仿制药是与参照药具有相同的活性成分、剂型、 给药途径和治疗作用的药品。生物类似药之所以不叫仿制药，是因为生物药的自然变异性和复杂的生产工艺，导致生物类似药与参照药只能做到相似，但绝不相同。

虽然生物类似药在质量、安全性和有效性方面，与原研药品具有相似性的治疗用生物制品。但由于无法做到与原研药百分之百相同，生物类似药的验证之路饱含了多种不确定性。

我们了解到，对于生物类似药在外推适应症中使用的安全性也是临床医师担心的一方面。生物类似药的研发企业在获得一种适应症的批准之后，往往会做“外推”——把对应原研药的所有临床适应症套用在自己身上。显然，生物类似药这种未经验证和审批的“外推”，为药物的临床疗效和安全性带来了更多不确定性。

有人说，生物类似药虽然相对小分子化药，它们的依从性较好，但是临床医师担心其免疫原性问题，因为在某些罕见病例中可能导致严重不良反应（如过敏反应 或迟发性超敏反应），甚至危及患者生命。

因此，生物类似药的安全性方面，包括不良事件的发生率、免疫原性及外推适应症等，不能100%被安全的用于临床实践。

生物类似药数据较少，很多问题还未知

药物转换是指由处方医生决定将一种药物转换为另一种治疗用途相同的药物。对于生物类似药来说，目前临床医师对生物类似药的转换主要有两方面，一方面是生物类似药和参照药之间的转换，另一方面是生物类似药之间的转换。

相对于一款原研药，它通常是药品生产企业从成千上万种化合物中层层筛选出来，并经历长达十多年的临床试验，验证确有显著疗效，才宣告研发成功，之后还需要经过临床试验的层层把关，历经数年验证安全有效之后，才能获得上市许可。

而生物类似药的临床疗效不能完全等同于原研药，是源于两者之间的临床研究终点有所不同。事实上，原研药多采用总生存（OS）、无进展生存期（PFS）等作为临床研究终点，生物类似药多采用客观缓解率（ORR）。我们知道，在整个医疗学术界当中，OS是公认的判断肿瘤药物疗效的金标准，而ORR仅为替代终点。而以ORR为主要终点的研究周期短，大概 4、5 个月，这对于安全性事件的观察，特别是一些少见不良事件的观察也是不足够的，这对患者来讲，也存在隐患。

由此可见，生物类似药与原研药相似不相同。目前，中国生物类似药上市时间较短，医生和患者对它的了解不全面更不成熟，医生并没有对其了如指掌，很多时候都是基于“非临床因素”下换药。由于缺乏原研药与生物类似药互换临床经验、自动替换增加生物治疗药物转换使用，不利于药品追溯，而药品追溯是药物警戒过程中确保患者安全性的必要条件。

生物类似药凭借着与参照药在质量、疗效和安全性方面的相似性以及价格优势，对实现我国居民用药的更多可及性。但原研药赫赛汀已降价进医保，患者的治疗费用大大降低，生物类似药的优势似乎不那么明显。而且原研药上市时间已久，无论疗效还是安全性都非常稳定且被了解，但生物类似药数据较少，很多问题还未知，看来还有很长的路要走。