对标国际 中国原料药工艺再出发

2018年6月7日，我国国家药品监督管理局被正式吸纳为国际人用药品注册技术协调会（ICH）"管理委员会"成员。显然，这对我国药物行业来说是一个里程碑式的进程，是我国药物质量获得国际认可的一大体现；但与此同时，这意味着我国药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，也就是说，这对我国原料药工艺开发等方面提出了更高的挑战和要求。下面，笔者将带大家一起来解析一下加入ICH 给我国原料药工艺开发的一些具体要求。

一．对标ICHQ1：原料药和制剂稳定性研究

ICH Q1 是关于新原料药和制剂稳定性研究的指导原则，包括Q1A：新原料药和制剂的稳定性研究"，Q1B："新原料药和制剂的光稳定性研究"，Q1C："新剂型的稳定性研究"、Q1D："新原料药和制剂的稳定性研究的括弧和矩阵设计法"，和Q1E："稳定性数据的评价"等。

对于我国，先行主要学药品稳定性研究的参照指导原则有两个：（一）CFDA 发布的"化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）"；（二）《中国药典》2015 年版收载的"原料药物与制剂稳定性试验指导原则"。

相比来说，CFDA 发布的"化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）"本身主要就是参照ICH Q1A和Q1B 起草，因此在核心原则、主要技术要求方面与ICH 仅存在一些细节差异；此外，适用范围相对更广，包括新原料药、新制剂和仿制原料药、仿制制剂，但ICH 指导原则局限于新原料药、新制剂。而《中国药典》2015 年版收载的"原料药物与制剂稳定性试验指导原则" 适用范围不明确，涵盖内容、核心原则和技术要求也与ICH 指导原则有较大差异，加入ICH后，我国势必会对此做相应调整。

二．对标ICHQ3：杂质控制是重中之重

对一个药物及其工艺来说，业界广泛流传有一个广泛流传的比方：一颗老鼠屎能坏一锅粥！可见，杂质控制是原料药工艺开发中的重中之重，尤其是元素杂质。

元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或制剂中的催化剂和环境污染。有研究人员指出：目前药典中的检测方法不是针对低水平金属催化剂和试剂的残留设计的，专属性、灵敏度低，难以对单个元素杂质进行定量分析，已难以满足药品安全性控制的需要。

因此，ICH在2014年针对性发布了元素杂质指导原则Q3D，适用于原料药、制剂，使用基于风险的方法对元素杂质进行评估，对改变合成工艺步骤、引入在线和上游控制、原料药、辅料以及容器密闭系统等药品全生命周期内存在的元素杂质进行控制。Q3D指导原则分为三个部分：a.评估潜在元素杂质的毒性数据；b.确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）；c.运用ICH Q9质量风险管理指导原则来评估和控制药品中的元素杂质。

为适应ICH指导原则，多国标准对此做出了相应调整。如美国药典（USP）在2017年12月发布的USP40指出将杂质元素种类和限度与ICH保持一致；又如欧洲药典（EP）先后颁布多个文件，使原料药、药物制剂引用ICH指导原则，并使之成为强制要求。

三．对标ICHQ8、Q9："质量源于设计"与"质量源于检验"理念并行

ICH Q8(药物研发)、Q9(质量风险管理)这两条指导原则体现了"质量源于设计"与"质量源于检验"并行理念，也有业内人士指出，"质量源于检验"其实就是新型"质量源于设计"理念的重要方面。

其中，ICH Q8包括: 药物研发(第1 部分)及其补充内容(第2 部分)，详细介绍了在药品及相应生产工艺的研发过程中如何应用科学策略、质量风险管理策略获取对产品及其生产工艺的全面理解，从而为设计空间、质量标准和生产控制策略的制订提供科学参照依据，并为药品质量的风险管理提供坚实的基础。其核心内容是:药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。

而ICH Q9则主要体现有效的质量风险管理，采用主动策略识别药物研发及其生产阶段的潜在质量问题并加以相应控制，从而能够更高程度地保障药品的高质量，并有助于管理当局和申报企业更加科学、有效地进行风险决策。具体来说，ICH Q9的质量风险管理重要原则主要有2个：一. 风险评估当基于科学并用于最终保护患者利益；二. 风险管理的投入应该与风险等级对应，即风险等级越高，管理投入应当越大。

四．对标ICHQ11：原料药开发与制造新模式

2008年，ICH公开了Q11原料药开发与制造指南的概念性文件，继而在2012年又官方正式发布ICH-Q11第四阶段文件，标志着该指南正式完成。

ICH-Q11包括11个章节，其中，在工艺开发上需要重点关注包括：

第三条：制造工艺开发，该条文件对原料药具体开发方式进行了明确要求。对与药品相关的原料药质量、工艺开发工具、开发方法、原料药的关键质量属性（CQA）、原料药CQA相关的物料属性和工艺参数、设计空间等概念进行全面阐述；

第五条: 起始物料和源物料选择，该条列主要针对化学合成原料药、半合成原料药起始物料以及生物产品源物料的选择依据及申报信息要求；

第六条：控制策略，该条列主要针对原料药开发控制策略的方法、开发控制策略的考虑，和在上市授权申请CTD格式文件原料药部分应当提交的相关信息；

第七条：工艺验证/评价，该条列主要针对上市注册申请的CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价应当提交的相关内容；

总的来说，ICH-Q11系统阐述了当下原料药开发的新模式：采用质量风险管理手段关注原料药关键质量属性。

小结

ICH指南是积聚多国制药行业的经验和智慧制定出来的标准性文件，在一定程度上，ICH指南可以说代表着目前国际最高标准。随着我国成为ICH"管理员"，我国相应指南和标准势必会做出相应调整，也就是说，我国原料药开发各项标准势必要对标国际，这对我国各大医药企业及工艺开发人员也提出了更高的要求。

参考来源：

1. http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html；

2. ICH Q1A 新原料药的稳定性试验。

3. 欧美药典及ICH元素杂质指导原则增修订历程及对中国药典的启示，2019；

4. 从 ICH Q9 透视质量风险管理2018；

5. 我国实施ICH Q 系列技术指导原则的策略研究，2018；

6. ICH指导原则Q11原料药开发与制造指南简介。

原标题：ICH | 对标国际，中国原料药工艺再出发！