Nature：面对新冠病毒突变人体的免疫系统也在不断应对进化

Nature 新冠病毒免疫系统

生物探索

2021/01/27

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迄今为止，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒已经感染了超过9880万人，造成超过210万人死亡，此外，在英国、南非等地区也陆续发现了新冠病毒的突变菌株。面对严峻的疫情，各国陆续开发了和批准使用了各种针对新冠病毒的疫苗。

对于感染过新冠病毒的患者来说，其体内会产生免疫系统生成的具有中和抗性的抗体，可保护其免受感染。但免疫系统抗击SARS-CoV-2所产生的抗体活性能持续多久？B细胞的数量和质量是否会下降？能否识别应对突变后的新冠病毒？这些仍未可知。

近日，来自美国洛克菲勒大学和西奈山伊坎医学院的研究团队在《Nature》上发表了题为Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2的研究成果，发现患者在感染SARS-CoV-2后6.2个月间，虽然体液中中和活性抗体明显降低，但记忆B细胞在不断进化产生体细胞超突变，表达出了具有增强效力和对RBD突变的抵抗力的抗体，体液免疫一直在持续发展。

为了研究感染SARS-CoV-2的患者体内的长期抗体免疫能力，研究人员对87名COVID-19患者在感染后1.3和6.2个月时血液中的中和抗体水平及记忆B细胞特征进行了分析。

酶联免疫吸附（ELISA）和自动血清学测定结果发现，1.3到6.2个月间，血液中的抗RBD（新冠病毒刺突蛋白受体结合域）和抗N（核蛋白）抗体均显著下降，且各抗体的下降幅度均与初始抗体水平成反比。使用含SARS-CoV-2刺突蛋白的HIV-1假病毒测量血浆中和活性，发现与1.3个月时相比，6.2个月时针对新冠病毒的中和抗体滴度下降了5倍，这表明SARS-CoV-2感染后6个月时，患者体内具有中和活性的的抗体明显降低，但仍可检测到。

记忆B细胞是由免疫系统中的B细胞分化而来的，对抗原具有特异性的识别能力，当抗原二次感染机体时，记忆细胞可直接增殖、分化产生浆细胞，并产生抗体，与抗原结合。对患者体内的SARS-CoV-2记忆B细胞分析，发现1.3到6.2个月间，记忆B细胞群体中表达抗RBD的IgG抗体的记忆B细胞占比表现出小幅但显著的增加。

此外，研究人员还发现，1.3和6.2个月时的记忆B细胞还表现出了单克隆抗体种类的的更新和抗体序列的演变，这也说明在受到感染后1.3到6.2个月间，免疫系统一直在持续优化对新冠病毒的抗体免疫反应。对这两个时间点中的122个代表性抗体对RBD的反应性进行评估，发现其中有115种能与RBD结合，且6.2个月时抗体的EC50（半最大效应浓度）显著提高。

那么这些抗体对病毒突变菌株的抗性如何呢？研究人员对其与SARS-CoV-2的野生型RBD和突变体RBD的结合效果进行测定，发现两个时间点均出现的抗体克隆中，有83％的抗体克隆在6.2个月时与突变RBD的整体结合增加，且在E484(巴西及南非突变株突变位置)，Q493，N439，N440和R346这些RBD突变氨基酸位置上是结合增加最为显著。对能与突变RBD结合的抗体的中和广度进行分析，发现除了具有更强的中和力外，进化的记忆B细胞表达的抗体也具有更高的中和广度，部分抗体能中和一种以上病毒变体。

最后，研究人员分析，抗体的不断进化可能是通过抗原以免疫复合物的形式保留在滤泡树突状细胞表面很长时间，使得在生发中心进行的B细胞产生体细胞超突变和不断选择而发生的，人体组织中残留的低水平病毒蛋白质也可能作为抗原进一步促使抗体不断进化。

参考资料：

[1]Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2

[2]https://www.Nature.com/articles/s41586-021-03207-w