文：小饼
晚期NSCLC的一线治疗，免疫联合治疗已取得了显著的效果，但免疫治疗的最佳搭档目前仍未确定，双免疫治疗、免疫联合化疗及免疫联合抗血管生成治疗竞争激烈。作为我国肺癌治疗中长期应用的抗血管生成药物，重组人血管内皮抑制素目前仍是中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南、《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》等推荐的晚期NSCLC一线用药，其联合免疫治疗的价值，也已得到临床前研究和临床试验数据的初步证实。
近日公布了一项重组人血管内皮抑制素联合信迪利单抗（PD-1抑制剂）+化疗的一项临床II期研究阶段性结果初步结果，数据显示：截止目前研究入组的23例NSCLC患者中，重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗+化疗组11例进行过疗效评价的患者中，1例CR（完全缓解）、7例PR、1例SD、2例PD（疾病进展），ORR（客观缓解率）为72%。而重组人血管内皮抑制素+化疗组12例进行过疗效评价的患者中，8例PR、1例SD、3例PD，ORR为66%。研究中3级及以上不良事件的发生率约为3%，主要为血液学毒性，研究未提示新的安全性问题。
本例肺腺癌患者后线应用重组人血管内皮抑制素联合免疫治疗，实现了肿瘤部分缓解，目前缓解持续时间已超过12个月，患者总生存期达到31个月。这一疗效在驱动基因阴性肺腺癌患者的后线治疗中，已经非常出色，且治疗的安全性良好，患者的生活质量较高，治疗依从性好。
除此之外，多项临床前研究显示，重组人血管内皮抑制素可以诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤免疫微环境，促进抗肿瘤免疫应答，与PD-1抑制剂联合使用可显著减缓肿瘤生长速度，存在明显的协同增效机制。
2013年四川大学华西医院罗峰教授团队在Thoracic Cancer发表研究，对肺癌小鼠模型连续10天给药重组人血管内皮抑制素，发现在重组人血管内皮抑制素给药第6天，肿瘤内部的微血管即趋于正常化，且肿瘤中抑制性的M2表型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）数量显著降低，提示重组人血管内皮抑制素给药可促使肿瘤血管正常化，并同时改善肿瘤微环境。
2018年山东省千佛山医院肿瘤内科梁婧教授团队在Oncology Letters上发表研究，发现重组人血管内皮抑制素给药，可使肺癌微环境中与免疫抑制有关的VEGF、IL-6、IL-17水平下降，骨髓来源抑制性细胞（MDSC）减少，CD8+ T淋巴细胞对肿瘤的浸润增强有关，研究进一步证实了重组人血管内皮抑制素对免疫抑制性微环境的改善效果。
同样在2018年，山东大学第二附属医院胸外科赵小刚教授团队开展的临床前研究显示，与PD-1抑制剂或重组人血管内皮抑制素单药治疗相比，重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂对小鼠肺癌的治疗效果最为显著，肿瘤生长速度明显减缓，联合治疗缩瘤幅度最大，且重复了此前研究中免疫微环境得到显著改善的发现。
基于以上研究，重组人血管内皮抑制素与PD-1/L1抑制剂，及NSCLC治疗常用的放疗、化疗联用，值得进一步临床探索。
综上，重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）早在2006年就于国内获批NSCLC适应证，积累了NSCLC治疗的丰富经验，免疫治疗时代其用于联合治疗的价值同样值得挖掘。
参考来源：
1.Peng Q, Li M, Wang Z, et al. Polarization of tumor-associated macrophage is associated with tumor vascular normalization by endostatin[J]. Thoracic cancer, 2013, 4(3):295-305.
2.Liu X, Nie W, Xie Q, et al. Endostatin reverses immunosuppression of the tumor microenvironment in lung carcinoma[J]. Oncology Letters, 2018, 15(2):1874-1880.
3.姜运峰,董晓鹏,赵小刚.PD-1单克隆抗体联合血管内皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗肿瘤效应[J].山东大学学报(医学版),2018,56(09):11-16.
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