三代EGFR耐药后仍有救 ADC药物控制率达100%

近日，备受关注的2019美国临床肿瘤学会年会（2019ASCO）正在召开，会议报道了多项癌症治疗的喜人临床结果。其中，关注度最高的当属日本第一三共制药研发新型抗体偶联药物（ADC）药物U3-1402，该药物对奥西替尼耐药的非小细胞肺癌患者仍然有效，且控制率达100%！

图一 ADC药物U3-1402

如图一所示，U3-1402是一款新型抗体偶联药物（ADC）药物。我们知道，抗体偶联药物（ADC）药物是近年来兴起的一类新概念药物，该类药物由抗体-偶联物-细胞毒性药物桥接而成的药物。其中，抗体携带药物特异性地识别并到达病灶，到达病灶后，偶联物一般会在病灶部位PH环境下发生断裂，从而释放出治疗药物。这样，就可以让药物专一性地在病灶部位聚集并发挥疗效，而更少地伤及非病灶细胞，极大地减小了药物的副作用，尤其对副作用大的抗肿瘤药物来说，是一个降低副作用的有效方法。抗体偶联药物（ADC）药物也是目前"精准治疗"理念下大力推行地一种药物开发方向。

图二 依喜替康（DX-8951）

日本第一三共制药旗下的U3-1402作为一款新型ADC药物，其是由HER3抗体Patritumab与拓扑异构酶抑制剂DX-8951（依喜替康，图二）通过共价键偶联而成。回看U3-1402的开发历程，U3-1402也算是第一三共制药对抗体药物Patritumab另辟蹊径成功开发的一个案列。

2016年，由于Patritumab临床未达到终点（与对照组无明显差异），第一三共制药宣布终止了HER3抑制剂Patritumab在非小细胞肺癌中的研发。但尽管如此，Patritumab可特异性靶向HER3的性能无可厚非，因此，第一三共制药的研发人员另辟蹊径，成功将其用于ADC药物开发，U3-1402也由此诞生。

图三 U3-1402对HER3阳性的EGFR靶向耐药效果明显

更值得一提的是，从此次ASCO报道的喜人数据来看，U3-1402不但对HER3阳性的EGFR靶向耐药患者有效，其对其他不同耐药机制（包括C797S、HER2和CDK4等）的患者均有效。参与临床研究的16名患者，其肿瘤均呈现了减小趋势，中位减小比例达29%；疾病控制率（DCR）更是高达100%。

图四 U3-1402对多种耐药机制患者均有效

我们知道，非小细胞肺癌患者在治疗过程中一般会不断出现耐药现象。从一代、二代到三代（奥西替尼），靶向EGFR的非小细胞肺癌药物也在近年来实现了不断更新换代。但在临床使用中发现，三代EGFR-TKI奥西替尼也难逃耐药的困局，一直以来也让医药人员及患者束手无策。U3-1402的积极临床效果无疑给这一困局的解决带来了很大的希望。

此外，U3-1402作为一个靶向药物，其不仅仅被用于非小细胞肺癌的药物进行开发，从目前进行的临床试验来看，其还在被作为前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌等癌症疾病的药物在进行开发，是一款极具市场潜力的抗癌药物。希望U3-1402在进一步的临床开发中不负众望，早日成功走向上市，造福广大癌症患者。也期待更多应对三代EGFR-TKI耐药的优秀药物被成功开发出来。

参考资料：

1. 2019ASCO；

2. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC，2018；

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03260491?term=U3-1402&rank=1；

4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02980341?term=U3-1402&rank=2.