中位无进展生存期延长4倍 奥拉帕利再显卓越疗效

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，仅次于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤，死亡率则居同类之首。在全球范围内，由卵巢癌造成的女性死亡例数在所有肿瘤相关的女性死亡例数中排第八位，据报道2018年有30万人被新确诊为卵巢癌，有18.5万人死于卵巢癌。在上述大背景下，对于卵巢癌药物的开发一直是各大企业重点布局的领域，也开发出了一系列的药物。 近日，默沙东公布了其卵巢癌III期临床试验SOLO-1的5年随访数据[1]，数据显示，在针对新诊断已经通过含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的晚期BRCA突变的卵巢癌患者的维持治疗中，相对于安慰剂，奥拉帕利（Olaparib，商品名LYNPARZA）可显著提升患者的中位无进展生存期（mPFS），延长时间达4倍。

SOLO-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估奥拉帕利在针对已经通过一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的晚期BRCA突变的卵巢癌患者的维持治疗中的安全性和有效性，入组了391名存在有害或疑似有害生殖系或体细胞BRCA1或BRCA2突变的患者，这些患者在接受含铂化疗后均达到完全或部分缓解。 数据显示，相比安慰剂奥拉帕利可以将疾病进展或者死亡的风险降到67%（HR 0.33 [95% CI 0.25-0.43]），将中位无进展生存期（mPFS）提升到56个月（安慰剂为13.8个月）。且在5年内，有48.3%接受奥拉帕利治疗的患者没有疾病进展，而安慰剂组只有20.5%的患者没有进展。

表1. SOLO-1研究有效性数据

在安全性数据方面，和既往公布的数据一致。发生率大于等于20%的常见不良反应有恶心（77%）、疲劳/乏力（63%）、呕吐（40%）、贫血（39%）和腹泻（34%）。奥拉帕利组中，有40%的患者报告了大于等于3级的不良反应，包括贫血（22%）和中性粒细胞减少症（9％）；另有58%的患者由于不良反应导致用药中断，29%的患者由于不良反应导致剂量减少，总共有12%的患者由于不良反应停止用药。 事实上，该研究已于2018年6月达到了其主要研究终点（即研究者评估的PFS），基于之前已披露的数据，包括FDA、EMA、NMPA等均已批准其相关上市申请，且已在有关国家上市销售。本次披露的5年随访数据只是进一步佐证了奥拉帕利的良好疗效。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂。PARP全称为聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP），是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。当DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。 在机体内除了PARP外还有另外一类蛋白BRCA（Breast Cancer Susceptibility Genes，乳腺癌易感基因）同样也在DNA修复中起重要作用。该通路与PARP通路相互配合，当其中一条通路发生故障无法修复DNA损伤时，会由另一条通路修复相关损伤。

图1. PARP抑制剂作用机制[2]

据统计，大约有22%的卵巢癌患者携带BRCA1/2突变。也就是说针对这部分患者，如果抑制其PARP通路，其DNA修复功能将得到抑制，这对于在体内高速增殖的肿瘤细胞来说，在增殖过程中发生的DNA损伤将无法被修复，会形成合成致死(Synthetic Lethality)的局面[2]，从而有效抑制肿瘤的生长增殖。 目前在全球范围内，已上市的PARP抑制剂有奥拉帕利（Olaparib，已在中国大陆上市）、尼拉帕利（Niraparib，已在中国大陆上市）、Talazoparib、 芦卡帕利（Rucaparib）；而据不完全统计，尚处在临床阶段的有PARP抑制剂有卫材与2X Oncology合作开发的2X-121、Jeil Pharmaceutical的JPI-547、Theragnostics的THG-008、Ildong Pharmaceutical的IDX-1197、艾伯维的Veliparib、瑛派药业的IMP-4297、梯瓦的CEP-9722等[3]。

表2. PARP抑制剂

而在国内，尚处在临床阶段以及NDA阶段的有百济神州与默克雪兰诺合作开发的帕米帕利（Pamiparib）、辰欣药业与上海药物所合作开发的Mefuparib、恒瑞医药的氟唑帕利（Fluzoparib）、天士力帝益药业的TSL-1502、人福药业的HWH-340、青峰医药与上海迪诺医药合作开发的SC-10914。 从国内企业的角度看来，相对恒瑞医药的氟唑帕利与百济神州的帕米帕利的开发进展，国内其他PARP抑制剂的开发均已落后。在"Fast-Follow"策略占据主流的国内医药界，只有"快者"才能为王，否则辛苦产出的成果很有可能会被湮没在一大票原研仿制药以及"me-too"类药物中难以出彩，这也是对药企前期立项布局能力的考验。

从患者层面来看，奥拉帕利SOLO-1研究的5年随访数据表明卵巢癌患者确实可以从奥拉帕利的治疗中长期获益，而其他PARP抑制剂的相关研究也证明了这一获益。在此期待更多PARP抑制剂上市给患者更多选择的同时也能带来更好的疗效。

[1] LYNPARZA® (olaparib) Improved Median Progression-Free Survival to Over Four and a Half Years Compared to 13.8 Months with Placebo for Patients with BRCA-Mutated Advanced Ovarian Cancer [2] Cancer Cell 2011. doi: 10.1016/j.ccr.2011.01.047. CC BY 3.0. [3] ClinicalTrials.gov、各企业官网