胆管癌再出靶向治疗新药：Ivosidenib和Binimetinib疗效强劲

胆管癌新药靶向治疗

CPhI制药在线

2020/09/17

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作者 | 叶枫红

肝内胆管癌是一种高异质性、具有侵袭性的癌症，其预后差，5年生存率低于10%，对于无法切除或转移性胆管癌，吉西他滨联合顺铂化疗一直是标准治疗方案。自首个胆管癌靶向药pemigatinib正式上市终结胆道肿瘤唯化疗时代以来，靶向药物让肝胆肿瘤患者再次看到希望，胆道肿瘤靶向药研究火力全开。今天给大家给大家介绍两大靶向新药Ivosidenib和比美替尼（Binimetinib）。

Ivosidenib是一种针对IDH1突变的强效口服靶向抑制剂，近日，柳叶刀杂志再次爆出Ivosidenib在胆管癌lll期临床试验ClarlDHy中的显著疗效。

ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、与安慰剂对照的多中心lll期临床研究。共纳入185例接受过1-2次全身性治疗但疾病进展且携带IDH1基因突变的胆管癌患者，通过2：1的比例随机分为Ivosidenib组（124）和安慰剂组（61）。Ivosidenib组的胆管癌患者每天口服500 mg Ivosidenib，安慰剂治疗组的胆管癌患者每天口服安慰剂。最终取得了较为不错的试验结果：

1、中位PFS（无进展生存期）

Ivosidenib组:安慰剂组=2.7个月:1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。降低了63%的死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，已经算是比较好的数据了。

2、中位OS（总生存期）

Ivosidenib组:安慰剂组=10.8个月 : 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10，p=0.06）。

Ivosidenib组与安慰剂组的数据相差不大，是因为61例安慰剂组的胆管癌患者中后期有35例患者口服Ivosidenib治疗。假如安慰剂组的胆管癌患者一直口服安慰剂，通过模型分析得出安慰剂组的中位OS仅6个月（HR=0.46，95% CI：0.28-0.75，p<0.001）。

3、DCR（疾病控制率）

Ivosidenib组:安慰剂组=53% : 28%。Ivosidenib显著优于安慰剂组。

4、ORR（客观缓解率）

Ivosidenib组:安慰剂组=2% :0%。Ivosidenib通过抑制肿瘤细胞增殖，阻止肿瘤进展，稳定胆管癌患者的情况。所以2%的数据看似低，但是Ivosidenib的疾病控制率却高达53%。

5、中位持续时间

Ivosidenib组:安慰剂组=2.6个月(IQR 1.4-6.0) : 1.6个月(1.1-2.7)。

6、在安全性方面，Ivosidenib组常见(>15%)治疗期间出现的不良事件(TEAE)包括：恶心(32.1%)、腹泻(28.8%)、疲劳(23.7%)、咳嗽(19.2%)、腹痛(18.6%)、腹水(18.6%)、食欲下降(17.3%)、贫血(16.0%)、呕吐(16.0%)。3级及以上不良事件Ivosidenib组占46%，安慰剂组占36%，无治疗相关死亡事件发生。

Binimetinib

Binimetinib（比美替尼）是一种强效、高选择性的MEK1/2变构抑制剂，并且MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）的上游调节因子途径。临床前研究已经证实比美替尼联合氟嘧啶（化疗）对胆道肿瘤具有协同作用。

该临床试验是一项开放、单臂的Ib期研究，旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的胆管癌患者，试验设计为剂量递增和队列扩展部分。该研究共纳入34例患者，其中剂量递增组为9例，队列扩展组为25例，其中25例患者（73.5%）患者经过一线治疗，9例患者(26.5%)患者经过二线治疗。并且胆囊癌为29.4% (n = 10)、肝内胆管癌为29.4% (n = 10)、肝外胆管癌为26.5% (n =9)和壶腹癌为14.7% (n = 5)。

研究结果：

1、ORR：20.6% (95%CI，7.0-34.2)。

2、DCR：76.5% (95%CI，62.2-90.8)。

其中分别有7名患者(20.6%)和19名患者(55.9%)表现出部分缓解和疾病稳定。

3、mPFS：4.1个月(95%CI，2.8-5.7) ，3个月PFS率为64.0%，

4、mOS：7.8个月 (95%CI，5.9-12.2)

在标志物方面，有RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活的患者表现出更长的PFS（5.4月 vs 2.6月，P=0.031）及OS（10.8月 vs 5.3月，P=0.011）。主要不良反应为可控的贫血和乏力。该治疗方案在胆管癌中表现出有效的治疗疗效，特别是在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活的胆管癌患者中。

胆管癌是我国恶性程度较高的癌种，预后相对来说较差且治疗手段有限。让人欣慰的是，近年来靶向药物研究越来越多，我们期待新的治疗模式能够改变未来，改写指南。

参考来源：

1.Abou-Alfa, G. K. et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. (2020) doi:10.1016/S1470-2045(20)30157-1.

2.Kim ST, Kang JH, Lee J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019. 30(5): 788-795.